DPP4-hemmere og benmetabolisme i diabetes (SlowDOWN)

Bakgrunn Benskjørhet og brudd er vanlige tilstander hos pasienter med type 2 diabetes (T2D) og representerer en hovedårsak til sykelighet og sykehusinnleggelse i denne populasjonen. Hos kvinner er den postmenopausale perioden velkjent for å dramatisk påvirke benmineralisering og metabolisme, noe som fører til en høyere risiko for beinbrudd. I tillegg påvirker hyperglykemi, oksidativt stress og akkumulering av avanserte glykeringssluttprodukter, som forekommer ved diabetes, beinkvaliteten negativt. Sameksistensen av T2D hos postmenopausale kvinner representerer således en skadelig tilstand som øker risikoen for beinbrudd og sykehusinnleggelse.

Dipeptidylpeptidase 4-hemmere (DPP4-Is) er en lovende klasse av antidiabetiske midler med beskyttende effekter på bein under eksperimentelle forhold. In vivo korrelerer høyere DPP4-aktivitet med lavere benmineraltetthet (BMD) hos kvinner, og DPP4-Is-behandling var assosiert med gunstige beinresultater i den eneste metaanalysen som er tilgjengelig på personer med T2D. Hvorvidt kronisk DPP4-I-behandling er i stand til å forbedre beinresultater hos kvinner som er rammet av T2D, har imidlertid ikke blitt undersøkt ennå i sammenheng med en spesielt utviklet klinisk studie.

Mål Denne studien er en overlegen, dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert klinisk studie som tar sikte på å undersøke sikkerheten og effekten av 52-ukers sitagliptin 100 mg behandling for å forbedre beinresultatene hos kvinner som er rammet av T2D.

Metoder For dette formålet tar etterforskerne sikte på å rekruttere 132 kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år med diagnosen T2D, BMI mellom 20-40 kg/m², kroppsvekt ≤120 kg og HbA1c mellom 6,5 og 7,5 %, som gjennomgår behandling med metformin i monoterapi i en stabil dose i ≥12 uker før rekruttering. Påmeldingsinnstillingen er Diabetes poliklinikker, Policlinico Umberto I, Sapienza Universitetet i Roma. Det vil bli utført screening blant alle pasienter som henvises til disse klinikkene for diabetesbehandling. Både rekruttering og intervensjon forventes å skje over en 36-måneders periode.

Primære utfallsmål er: (1) endringer i benmineraltetthet (BMD), estimert ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) for korsryggen og lårhalsen, og (2) endringer i markører for bendannelse/resorpsjon fra baseline til slutten av behandlingen (uke 52). Sekundære endepunkter er: (I) evaluering av assosiasjonen mellom sirkulerende DPP4-aktivitet og serummarkører for benmetabolisme ved baseline og etter 24- og 52-ukers sitagliptinbehandling; (II) bestemmelse av om sirkulerende DPP4-aktivitet er assosiert med nedsatt vitamin D-tilgjengelighet; og (III) undersøkelse av forholdet mellom DPP4-aktivitet og systemiske markører for betennelse gjennom hele studien.

Forventede resultater Både T2D og osteoporose er utbredte tilstander med sterk innvirkning på forventet levealder, livskvalitet og helsekostnader. Det er anslått at en fjerdedel av alle kvinner vil lide av osteoporose etter overgangsalderen, med 30-40 % risiko for osteoporotiske frakturer i løpet av livet - mye høyere enn den totale risikoen for bryst-, livmor- og eggstokkreft. I Italia står osteoporose for 500 millioner euro i sykehusinnleggelseskostnader og er assosiert med høye forekomster av uførhet med dype sosiale og psykologiske konsekvenser.

På den annen side representerer DPP4-Is en utbredt behandling for T2D, i stand til å gi tilstrekkelig glykemisk kontroll med svært lav risiko for hypoglykemi og alvorlige bivirkninger. Derfor vil denne studien gi nye og originale bevis på effekten av DPP4-Is på beinhelse i sammenheng med en spesifikt designet randomisert klinisk studie. Den vil ta for seg spesifikke svakheter hos kvinner, som osteoporose og brudd, som øker risikoen ytterligere ved diabetes. Demonstrasjonen av gunstige effekter av kronisk DPP4-I-behandling på benmetabolismen kan veilede klinikere blant det store antallet terapeutiske alternativer for diabetesbehandling, med umiddelbare implikasjoner for en multi-tilnærmingsstrategi for diabetesbehandling.