Inhibidores de DPP4 y metabolismo óseo en la diabetes (SlowDOWN)

Antecedentes La fragilidad ósea y las fracturas son afecciones comunes en pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) y representan una causa importante de morbilidad y hospitalización en esta población. En las mujeres, es bien sabido que el período posmenopáusico afecta dramáticamente la mineralización y el metabolismo óseo, lo que conduce a un mayor riesgo de fracturas óseas. Además, la hiperglucemia, el estrés oxidativo y la acumulación de productos finales de glicación avanzada, como ocurre en la diabetes, afectan negativamente la calidad ósea. Así, la coexistencia de diabetes tipo 2 en mujeres posmenopáusicas representa una condición perjudicial que aumenta altamente el riesgo de fracturas óseas y hospitalización.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4-I) son una clase prometedora de agentes antidiabéticos con efectos protectores sobre los huesos en condiciones experimentales. In vivo, una mayor actividad de DPP4 se correlaciona con una menor densidad mineral ósea (DMO) en mujeres, y el tratamiento con DPP4-Is se asoció con resultados óseos favorables en el único metanálisis disponible en sujetos con diabetes tipo 2. Sin embargo, aún no se ha explorado en el contexto de un ensayo clínico diseñado específicamente si el tratamiento crónico con DPP4-I es capaz de mejorar los resultados óseos en mujeres afectadas por diabetes tipo 2.

Objetivos Este estudio es un ensayo clínico de superioridad, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que tiene como objetivo investigar la seguridad y eficacia de la terapia de 100 mg de sitagliptina durante 52 semanas para mejorar los resultados óseos en mujeres afectadas por diabetes tipo 2.

Métodos Para ello, los investigadores pretenden reclutar a 132 pacientes mujeres de ≥18 años con diagnóstico de diabetes tipo 2, IMC entre 20 y 40 kg/m², peso corporal ≤120 kg y HbA1c entre 6,5 y 7,5%, en tratamiento con metformina. en monoterapia a una dosis estable durante ≥12 semanas antes del reclutamiento. El lugar de inscripción son las Clínicas Ambulatorias de Diabetes, Policlínico Umberto I, Universidad La Sapienza de Roma. Se realizarán exámenes de detección entre todos los pacientes remitidos a estas clínicas para el cuidado de la diabetes. Se prevé que tanto el reclutamiento como la intervención se llevarán a cabo durante un período de 36 meses.

Las medidas de resultado primarias son: (1) cambios en la densidad mineral ósea (DMO), estimada mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) para la columna lumbar y el cuello femoral, y (2) cambios en los marcadores de formación/resorción ósea de desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 52). Los criterios de valoración secundarios son: (I) evaluación de la asociación entre la actividad de DPP4 circulante y los marcadores séricos del metabolismo óseo al inicio del estudio y después del tratamiento con sitagliptina de 24 y 52 semanas; (II) determinación de si la actividad circulante de DPP4 está asociada con una disponibilidad deficiente de vitamina D; y (III) investigación de la relación entre la actividad de DPP4 y los marcadores sistémicos de inflamación a lo largo del estudio.

Resultados esperados Tanto la diabetes tipo 2 como la osteoporosis son afecciones generalizadas con un fuerte impacto en la esperanza de vida, la calidad de vida y los costos de atención médica. Se ha estimado que una cuarta parte de todas las mujeres sufrirán osteoporosis después de la menopausia, con un riesgo de entre 30 y 40% de sufrir fracturas osteoporóticas a lo largo de su vida, mucho mayor que el riesgo general de cáncer de mama, útero y ovario. En Italia, la osteoporosis representa 500 millones de euros en costos de hospitalización y está asociada con altas tasas de discapacidad con profundos impactos sociales y psicológicos.

Por otro lado, los DPP4-I representan un tratamiento generalizado para la diabetes tipo 2, capaz de proporcionar un control glucémico adecuado con un riesgo muy bajo de hipoglucemia y eventos adversos graves. Por lo tanto, este estudio proporcionará evidencia novedosa y original sobre los efectos de los DPP4-I en la salud ósea en el contexto de un ensayo clínico aleatorio diseñado específicamente. Abordará debilidades específicas de las mujeres, como la osteoporosis y las fracturas, cuyo riesgo aumenta aún más en presencia de diabetes. La demostración de los efectos favorables del tratamiento crónico con DPP4-I sobre el metabolismo óseo puede guiar a los médicos entre la gran cantidad de opciones terapéuticas para el cuidado de la diabetes, con implicaciones inmediatas para una estrategia de tratamiento de la diabetes con múltiples enfoques.