DPP4-Inhibitoren und Knochenstoffwechsel bei Diabetes (SlowDOWN)

Hintergrund Knochenbrüchigkeit und Knochenbrüche sind häufige Erkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) und stellen eine der Hauptursachen für Morbidität und Krankenhausaufenthalte in dieser Bevölkerungsgruppe dar. Es ist bekannt, dass die Zeit nach der Menopause bei Frauen dramatische Auswirkungen auf die Knochenmineralisierung und den Knochenstoffwechsel hat, was zu einem höheren Risiko für Knochenbrüche führt. Darüber hinaus wirken sich Hyperglykämie, oxidativer Stress und die Ansammlung fortgeschrittener Glykationsendprodukte, wie sie bei Diabetes auftreten, negativ auf die Knochenqualität aus. Daher stellt das gleichzeitige Vorliegen von T2D bei postmenopausalen Frauen einen nachteiligen Zustand dar, der das Risiko von Knochenbrüchen und Krankenhausaufenthalten stark erhöht.

Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP4-Is) sind eine vielversprechende Klasse von Antidiabetika mit schützender Wirkung auf Knochen unter experimentellen Bedingungen. In vivo korreliert eine höhere DPP4-Aktivität mit einer geringeren Knochenmineraldichte (BMD) bei Frauen, und die Behandlung mit DPP4-Is war in der einzigen verfügbaren Metaanalyse zu Probanden mit T2D mit günstigen Knochenergebnissen verbunden. Ob eine chronische DPP4-I-Behandlung jedoch die Knochenqualität bei Frauen mit Typ-2-Diabetes verbessern kann, wurde im Rahmen einer speziell konzipierten klinischen Studie noch nicht untersucht.

Ziele Bei dieser Studie handelt es sich um eine überlegene, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit einer 52-wöchigen Sitagliptin-100-mg-Therapie bei der Verbesserung der Knochenergebnisse bei Frauen mit Typ-2-Diabetes zu untersuchen.

Methoden Zu diesem Zweck wollen die Forscher 132 weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit einer Diagnose von T2D, einem BMI zwischen 20 und 40 kg/m², einem Körpergewicht von ≤ 120 kg und einem HbA1c zwischen 6,5 und 7,5 % rekrutieren, die sich einer Behandlung mit Metformin unterziehen in Monotherapie mit einer stabilen Dosis für ≥12 Wochen vor der Rekrutierung. Der Einschreibungsort ist die Diabetes-Ambulanz, Policlinico Umberto I, Universität Sapienza in Rom. Bei allen Patienten, die zur Diabetesbehandlung an diese Kliniken überwiesen werden, wird ein Screening durchgeführt. Sowohl die Rekrutierung als auch die Intervention werden voraussichtlich über einen Zeitraum von 36 Monaten erfolgen.

Primäre Ergebnismaße sind: (1) Veränderungen der Knochenmineraldichte (BMD), geschätzt durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) für die Lendenwirbelsäule und den Schenkelhals, und (2) Veränderungen der Marker der Knochenbildung/-resorption von Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung (Woche 52). Sekundäre Endpunkte sind: (I) Bewertung des Zusammenhangs zwischen zirkulierender DPP4-Aktivität und Serummarkern des Knochenstoffwechsels zu Studienbeginn und nach 24- und 52-wöchiger Sitagliptin-Behandlung; (II) Bestimmung, ob die zirkulierende DPP4-Aktivität mit einer beeinträchtigten Vitamin-D-Verfügbarkeit verbunden ist; und (III) Untersuchung des Zusammenhangs zwischen DPP4-Aktivität und systemischen Entzündungsmarkern während der gesamten Studie.

Erwartete Ergebnisse Sowohl T2D als auch Osteoporose sind weit verbreitete Erkrankungen mit starken Auswirkungen auf die Lebenserwartung, Lebensqualität und Gesundheitskosten. Schätzungen zufolge leidet ein Viertel aller Frauen nach der Menopause an Osteoporose, wobei das Risiko für osteoporotische Frakturen im Laufe ihres Lebens 30–40 % beträgt – viel höher als das Gesamtrisiko für Brust-, Gebärmutter- und Eierstockkrebs. In Italien verursacht Osteoporose 500 Millionen Euro an Krankenhauskosten und ist mit hohen Invaliditätsraten mit tiefgreifenden sozialen und psychologischen Auswirkungen verbunden.

Andererseits stellen DPP4-Is eine weit verbreitete Behandlung für T2D dar, die eine angemessene Blutzuckerkontrolle bei sehr geringem Risiko für Hypoglykämie und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ermöglichen kann. Daher wird diese Studie im Rahmen einer speziell konzipierten randomisierten klinischen Studie neue und originelle Beweise für die Auswirkungen von DPP4-Is auf die Knochengesundheit liefern. Es befasst sich mit spezifischen Gebrechen bei Frauen wie Osteoporose und Frakturen, deren Risiko bei Vorliegen von Diabetes noch erhöht ist. Der Nachweis günstiger Auswirkungen einer chronischen DPP4-I-Behandlung auf den Knochenstoffwechsel könnte Ärzten eine Orientierung über die große Zahl an therapeutischen Optionen für die Diabetesbehandlung geben, mit unmittelbaren Auswirkungen auf eine Diabetes-Behandlungsstrategie mit mehreren Ansätzen.