Inibitori della DPP4 e metabolismo osseo nel diabete (SlowDOWN)

Background La fragilità ossea e le fratture sono condizioni comuni nei pazienti con diabete di tipo 2 (T2D) e rappresentano una delle principali cause di morbilità e ospedalizzazione in questa popolazione. Nelle donne, è noto che il periodo postmenopausale ha un impatto drammatico sulla mineralizzazione e sul metabolismo osseo, portando a un rischio maggiore di fratture ossee. Inoltre, l’iperglicemia, lo stress ossidativo e l’accumulo avanzato di prodotti finali della glicazione, come avviene nel diabete, hanno un impatto negativo sulla qualità ossea. Pertanto, la coesistenza del T2D nelle donne in postmenopausa rappresenta una condizione dannosa che aumenta notevolmente il rischio di fratture ossee e di ospedalizzazione.

Gli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4-I) sono una classe promettente di agenti antidiabetici con effetti protettivi sull'osso in condizioni sperimentali. In vivo, un’attività DPP4 più elevata è correlata a una densità minerale ossea (BMD) inferiore nelle donne e il trattamento con DPP4-Is è stato associato a esiti ossei favorevoli nell’unica meta-analisi disponibile su soggetti con T2D. Tuttavia, se il trattamento cronico con DPP4-I sia in grado di migliorare gli esiti ossei nelle donne affette da T2D non è stato ancora esplorato nel contesto di uno studio clinico appositamente progettato.

Obiettivi Questo studio è uno studio clinico di superiorità, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che mira a valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia con sitagliptin 100 mg per 52 settimane nel migliorare gli esiti ossei nelle donne affette da T2D.

Metodi A questo scopo, i ricercatori mirano a reclutare 132 pazienti di sesso femminile di età ≥ 18 anni con diagnosi di T2D, BMI compreso tra 20 e 40 kg/m², peso corporeo ≤ 120 kg e HbA1c compreso tra 6,5 ​​e 7,5%, sottoposti a trattamento con metformina. in monoterapia a una dose stabile per ≥12 settimane prima del reclutamento. Il luogo di iscrizione è l'Ambulatorio del Diabete, Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma. Lo screening verrà eseguito tra tutti i pazienti indirizzati a queste cliniche per la cura del diabete. Si prevede che sia il reclutamento che l'intervento avranno luogo nell'arco di 36 mesi.

Le misure di esito primarie sono: (1) cambiamenti nella densità minerale ossea (BMD), stimati mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) per la colonna lombare e il collo femorale, e (2) cambiamenti nei marcatori di formazione/riassorbimento osseo da basale fino alla fine del trattamento (settimana 52). Gli endpoint secondari sono: (I) valutazione dell'associazione tra l'attività circolante della DPP4 e i marcatori sierici del metabolismo osseo al basale e dopo 24 e 52 settimane di trattamento con sitagliptin; (II) determinazione se l'attività circolante del DPP4 è associata a una ridotta disponibilità di vitamina D; e (III) studio della relazione tra attività DPP4 e marcatori sistemici di infiammazione durante lo studio.

Risultati attesi Sia il T2D che l'osteoporosi sono condizioni diffuse con un forte impatto sull'aspettativa di vita, sulla qualità della vita e sui costi sanitari. È stato stimato che un quarto di tutte le donne soffriranno di osteoporosi dopo la menopausa, con un rischio del 30-40% di fratture osteoporotiche nel corso della loro vita, molto più alto del rischio complessivo di cancro al seno, all’utero e alle ovaie. In Italia l’osteoporosi incide per 500 milioni di euro in costi di ospedalizzazione ed è associata ad alti tassi di disabilità con profondi impatti sociali e psicologici.

D’altra parte, i DPP4-I rappresentano un trattamento diffuso per il T2D, in grado di fornire un adeguato controllo glicemico con un rischio molto basso di ipoglicemia e di eventi avversi gravi. Pertanto, questo studio fornirà prove nuove e originali sugli effetti dei DPP4-I sulla salute delle ossa nel contesto di uno studio clinico randomizzato appositamente progettato. Si occuperà di fragilità specifiche delle donne, come l'osteoporosi e le fratture, il cui rischio è ulteriormente aumentato in presenza di diabete. La dimostrazione degli effetti favorevoli del trattamento cronico con DPP4-I sul metabolismo osseo può guidare i medici tra il gran numero di opzioni terapeutiche per la cura del diabete, con implicazioni immediate per una strategia di trattamento del diabete multi-approccio.