DPP4-hæmmere og knoglemetabolisme i diabetes (SlowDOWN)

Baggrund Knogleskørhed og frakturer er almindelige tilstande hos patienter med type 2-diabetes (T2D) og repræsenterer en væsentlig årsag til sygelighed og hospitalsindlæggelse i denne population. Hos kvinder er den postmenopausale periode velkendt for dramatisk at påvirke knoglemineralisering og metabolisme, hvilket fører til en højere risiko for knoglebrud. Derudover påvirker hyperglykæmi, oxidativt stress og avanceret glykosering af slutprodukter, som forekommer ved diabetes, knoglekvaliteten negativt. Sameksistensen af ​​T2D hos postmenopausale kvinder repræsenterer således en skadelig tilstand, der i høj grad øger risikoen for knoglebrud og hospitalsindlæggelse.

Dipeptidylpeptidase 4-hæmmere (DPP4-Is) er en lovende klasse af antidiabetiske midler med beskyttende virkning på knogler under eksperimentelle forhold. In vivo korrelerer højere DPP4-aktivitet med lavere knoglemineraltæthed (BMD) hos kvinder, og DPP4-Is-behandling var forbundet med gunstige knogleresultater i den eneste meta-analyse, der er tilgængelig på forsøgspersoner med T2D. Hvorvidt kronisk DPP4-I-behandling er i stand til at forbedre knogleresultater hos kvinder, der er ramt af T2D, er endnu ikke blevet undersøgt i forbindelse med et specifikt designet klinisk forsøg.

Formål Dette studie er et overlegent, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg, der har til formål at undersøge sikkerheden og effekten af ​​52-ugers sitagliptin 100 mg behandling til at forbedre knogleresultater hos kvinder, der er ramt af T2D.

Metoder Til dette formål sigter efterforskerne på at rekruttere 132 kvindelige patienter i alderen ≥18 år med diagnosen T2D, BMI mellem 20-40 kg/m², kropsvægt ≤120 kg og HbA1c mellem 6,5 og 7,5 %, der er i behandling med metformin i monoterapi i en stabil dosis i ≥12 uger før rekruttering. Tilmeldingsindstillingen er Diabetes Ambulatorieklinikker, Policlinico Umberto I, Sapienza Universitet i Rom. Der vil blive foretaget screening blandt alle patienter, der henvises til disse klinikker for diabetesbehandling. Både rekruttering og intervention forventes at finde sted over en 36-måneders periode.

Primære resultatmål er: (1) ændringer i knoglemineraltæthed (BMD), estimeret ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA) for lændehvirvelsøjlen og lårbenshalsen, og (2) ændringer i markører for knogledannelse/resorption fra baseline til slutningen af ​​behandlingen (uge 52). Sekundære endepunkter er: (I) evaluering af sammenhængen mellem cirkulerende DPP4-aktivitet og serummarkører for knoglemetabolisme ved baseline og efter 24- og 52-ugers sitagliptinbehandling; (II) bestemmelse af, om cirkulerende DPP4-aktivitet er forbundet med nedsat vitamin D-tilgængelighed; og (III) undersøgelse af forholdet mellem DPP4-aktivitet og systemiske markører for inflammation gennem hele undersøgelsen.

Forventede resultater Både T2D og osteoporose er udbredte tilstande med en stærk indvirkning på forventet levetid, livskvalitet og sundhedsomkostninger. Det er blevet anslået, at en fjerdedel af alle kvinder vil lide af osteoporose efter overgangsalderen, med en 30-40% risiko for osteoporotiske frakturer i deres levetid - meget højere end den samlede risiko for bryst-, livmoder- og æggestokkræft. I Italien tegner osteoporose sig for 500 millioner euro i hospitalsindlæggelsesomkostninger og er forbundet med høje invaliditetsrater med dybe sociale og psykologiske konsekvenser.

På den anden side repræsenterer DPP4-Is en udbredt behandling af T2D, der er i stand til at give tilstrækkelig glykæmisk kontrol med en meget lav risiko for hypoglykæmi og alvorlige bivirkninger. Derfor vil denne undersøgelse give ny og original dokumentation for virkningerne af DPP4-Is på knoglesundhed i forbindelse med et specifikt designet randomiseret klinisk forsøg. Den vil behandle specifikke skrøbeligheder hos kvinder, såsom osteoporose og frakturer, hvis risiko øges yderligere ved tilstedeværelse af diabetes. Påvisningen af ​​gunstige virkninger af kronisk DPP4-I-behandling på knoglemetabolisme kan guide klinikere blandt det store antal terapeutiske muligheder for diabetesbehandling, med umiddelbare implikationer for en multi-tilgangs diabetesbehandlingsstrategi.