Inibidores DPP4 e metabolismo ósseo no diabetes (SlowDOWN)

Antecedentes Fragilidade óssea e fraturas são condições comuns em pacientes com diabetes tipo 2 (DT2) e representam uma das principais causas de morbidade e hospitalização nesta população. Nas mulheres, sabe-se que o período pós-menopausa tem um impacto dramático na mineralização e no metabolismo ósseo, levando a um maior risco de fraturas ósseas. Além disso, a hiperglicemia, o estresse oxidativo e o acúmulo de produtos finais de glicação avançada, como ocorre no diabetes, impactam negativamente a qualidade óssea. Assim, a coexistência de DM2 em mulheres na pós-menopausa representa uma condição prejudicial que aumenta muito o risco de fraturas ósseas e hospitalização.

Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4-Is) são uma classe promissora de agentes antidiabéticos com efeitos protetores nos ossos em condições experimentais. In vivo, maior atividade de DPP4 se correlaciona com menor densidade mineral óssea (DMO) em mulheres, e o tratamento com DPP4-Is foi associado a resultados ósseos favoráveis ​​na única meta-análise disponível em indivíduos com DM2. No entanto, se o tratamento crônico com DPP4-I é capaz de melhorar os resultados ósseos em mulheres afetadas por DM2 ainda não foi explorado no contexto de um ensaio clínico especificamente concebido.

Objetivos Este estudo é um ensaio clínico de superioridade, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo com o objetivo de investigar a segurança e eficácia da terapia de 52 semanas com sitagliptina 100 mg na melhoria dos resultados ósseos em mulheres afetadas por DM2.

Métodos Para tanto, os investigadores pretendem recrutar 132 pacientes do sexo feminino com idade ≥18 anos com diagnóstico de DM2, IMC entre 20-40 kg/m², peso corporal ≤120 kg e HbA1c entre 6,5 e 7,5%, em tratamento com metformina em monoterapia em dose estável por ≥12 semanas antes do recrutamento. O local de inscrição são os Ambulatórios de Diabetes, Policlinico Umberto I, Universidade Sapienza de Roma. A triagem será realizada entre todos os pacientes encaminhados a essas clínicas para tratamento do diabetes. Prevê-se que o recrutamento e a intervenção ocorram ao longo de um período de 36 meses.

As medidas de resultados primários são: (1) alterações na densidade mineral óssea (DMO), estimada por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) para a coluna lombar e colo femoral, e (2) alterações nos marcadores de formação/reabsorção óssea de linha de base até o final do tratamento (semana 52). Os desfechos secundários são: (I) avaliação da associação entre a atividade circulante da DPP4 e os marcadores séricos do metabolismo ósseo no início do estudo e após 24 e 52 semanas de tratamento com sitagliptina; (II) determinação se a atividade circulante da DPP4 está associada à disponibilidade prejudicada de vitamina D; e (III) investigação da relação entre a atividade da DPP4 e marcadores sistêmicos de inflamação ao longo do estudo.

Resultados esperados Tanto o DM2 como a osteoporose são condições generalizadas com um forte impacto na esperança de vida, na qualidade de vida e nos custos de saúde. Estima-se que um quarto de todas as mulheres sofrerá de osteoporose após a menopausa, com um risco de 30-40% de fracturas osteoporóticas durante a vida – muito superior ao risco global de cancro da mama, do útero e dos ovários. Em Itália, a osteoporose representa 500 milhões de euros em custos de hospitalização e está associada a elevadas taxas de incapacidade com profundos impactos sociais e psicológicos.

Por outro lado, os DPP4-Is representam um tratamento difundido para DM2, capaz de proporcionar controle glicêmico adequado com risco muito baixo de hipoglicemia e eventos adversos graves. Portanto, este estudo fornecerá evidências novas e originais sobre os efeitos do DPP4-Is na saúde óssea no contexto de um ensaio clínico randomizado especificamente projetado. Irá abordar fragilidades específicas nas mulheres, como a osteoporose e as fracturas, cujo risco aumenta ainda mais na presença de diabetes. A demonstração dos efeitos favoráveis ​​do tratamento crônico com DPP4-I no metabolismo ósseo pode orientar os médicos entre o grande número de opções terapêuticas para o tratamento do diabetes, com implicações imediatas para uma estratégia multiabordagem de tratamento do diabetes.