DPP4-hämmare och benmetabolism vid diabetes (SlowDOWN)

Bakgrund Benskörhet och frakturer är vanliga tillstånd hos patienter med typ 2-diabetes (T2D) och representerar en viktig orsak till sjuklighet och sjukhusvistelse i denna population. Hos kvinnor är den postmenopausala perioden välkänd för att dramatiskt påverka benmineralisering och metabolism, vilket leder till en högre risk för benfrakturer. Dessutom påverkar hyperglykemi, oxidativ stress och ackumulering av avancerade glykeringsslutprodukter, som förekommer vid diabetes, benkvaliteten negativt. Sålunda representerar samexistensen av T2D hos postmenopausala kvinnor ett skadligt tillstånd som kraftigt ökar risken för benfrakturer och sjukhusvistelse.

Dipeptidylpeptidas 4-hämmare (DPP4-Is) är en lovande klass av antidiabetiska medel med skyddande effekter på ben under experimentella förhållanden. In vivo korrelerar högre DPP4-aktivitet med lägre benmineraltäthet (BMD) hos kvinnor, och DPP4-Is-behandling var associerad med gynnsamma benresultat i den enda metaanalysen som finns tillgänglig på försökspersoner med T2D. Huruvida kronisk DPP4-I-behandling kan förbättra benresultaten hos kvinnor som drabbats av T2D har dock inte undersökts ännu i samband med en specifikt utformad klinisk prövning.

Syfte Denna studie är en överlägsen, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie som syftar till att undersöka säkerheten och effekten av 52-veckors behandling med sitagliptin 100 mg för att förbättra benresultaten hos kvinnor som drabbats av T2D.

Metoder För detta ändamål strävar forskarna efter att rekrytera 132 kvinnliga patienter i åldern ≥18 år med diagnosen T2D, BMI mellan 20-40 kg/m², kroppsvikt ≤120 kg och HbA1c mellan 6,5 och 7,5 %, som genomgår behandling med metformin i monoterapi vid en stabil dos i ≥12 veckor före rekrytering. Registreringsinställningen är Diabetespoliklinikerna, Policlinico Umberto I, Sapienza University of Rome. Screening kommer att göras bland alla patienter som remitteras till dessa kliniker för diabetesvård. Både rekrytering och intervention beräknas ske under en 36-månadersperiod.

Primära utfallsmått är: (1) förändringar i benmineraltäthet (BMD), uppskattad med dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA) för ländryggen och lårbenshalsen, och (2) förändringar i markörer för benbildning/resorption från baseline till slutet av behandlingen (vecka 52). Sekundära effektmått är: (I) utvärdering av sambandet mellan cirkulerande DPP4-aktivitet och serummarkörer för benmetabolism vid baslinjen och efter 24 och 52 veckors sitagliptinbehandling; (II) bestämning av huruvida cirkulerande DPP4-aktivitet är associerad med nedsatt vitamin D-tillgänglighet; och (III) undersökning av sambandet mellan DPP4-aktivitet och systemiska markörer för inflammation under hela studien.

Förväntade resultat Både T2D och osteoporos är utbredda tillstånd med en stark inverkan på förväntad livslängd, livskvalitet och sjukvårdskostnader. Det har uppskattats att en fjärdedel av alla kvinnor kommer att drabbas av osteoporos efter klimakteriet, med 30-40 % risk för benskörhetsfrakturer under sin livstid - mycket högre än den totala risken för bröst-, livmoder- och äggstockscancer. I Italien står osteoporos för 500 miljoner euro i sjukhusvårdskostnader och är förknippat med höga frekvenser av funktionshinder med djupgående sociala och psykologiska konsekvenser.

Å andra sidan representerar DPP4-Is en utbredd behandling för T2D, som kan ge adekvat glykemisk kontroll med en mycket låg risk för hypoglykemi och allvarliga biverkningar. Därför kommer denna studie att ge nya och ursprungliga bevis på effekterna av DPP4-Is på benhälsa i samband med en specifikt utformad randomiserad klinisk prövning. Den kommer att ta itu med specifika svagheter hos kvinnor, såsom osteoporos och frakturer, vars risk ökar ytterligare i närvaro av diabetes. Påvisandet av gynnsamma effekter av kronisk DPP4-I-behandling på benmetabolism kan vägleda läkare bland det stora antalet terapeutiska alternativ för diabetesvård, med omedelbara konsekvenser för en diabetesbehandlingsstrategi med flera tillvägagångssätt.