DPP4-remmers en botmetabolisme bij diabetes (SlowDOWN)

Achtergrond Botfragiliteit en fracturen zijn veel voorkomende aandoeningen bij patiënten met type 2 diabetes (T2D) en vertegenwoordigen een belangrijke oorzaak van morbiditeit en ziekenhuisopnames in deze populatie. Bij vrouwen is het bekend dat de postmenopauzale periode een dramatische invloed heeft op de botmineralisatie en het metabolisme, wat leidt tot een hoger risico op botbreuken. Bovendien hebben hyperglykemie, oxidatieve stress en accumulatie van geavanceerde glycatie-eindproducten, zoals voorkomen bij diabetes, een negatieve invloed op de botkwaliteit. Het naast elkaar bestaan ​​van T2D bij postmenopauzale vrouwen vertegenwoordigt dus een schadelijke aandoening die het risico op botbreuken en ziekenhuisopname sterk vergroot.

Dipeptidylpeptidase 4-remmers (DPP4-Is) zijn een veelbelovende klasse van antidiabetica met beschermende effecten op het bot in experimentele omstandigheden. In vivo correleert een hogere DPP4-activiteit met een lagere botmineraaldichtheid (BMD) bij vrouwen, en behandeling met DPP4-Is werd geassocieerd met gunstige botresultaten in de enige meta-analyse die beschikbaar is bij proefpersonen met T2D. Of chronische DPP4-I-behandeling de botresultaten bij vrouwen met T2D kan verbeteren, is echter nog niet onderzocht in de context van een specifiek ontworpen klinische studie.

Doelstellingen Deze studie is een superioriteits, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische studie die tot doel heeft de veiligheid en werkzaamheid van een 52 weken durende behandeling met sitagliptine 100 mg te onderzoeken bij het verbeteren van de botresultaten bij vrouwen die getroffen zijn door T2D.

Methoden Voor dit doel streven de onderzoekers ernaar om 132 vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar met een diagnose van T2D, BMI tussen 20-40 kg/m², lichaamsgewicht ≤120 kg en HbA1c tussen 6,5 en 7,5% te rekruteren, die een behandeling met metformine ondergaan. bij monotherapie met een stabiele dosis gedurende ≥12 weken voorafgaand aan de rekrutering. De inschrijvingssetting is de Diabetes Poliklinieken, Policlinico Umberto I, Sapienza Universiteit van Rome. Er zal screening plaatsvinden onder alle patiënten die voor diabeteszorg naar deze klinieken worden verwezen. Zowel de rekrutering als de interventie zullen naar verwachting over een periode van 36 maanden plaatsvinden.

Primaire uitkomstmaten zijn: (1) veranderingen in de botmineraaldichtheid (BMD), geschat door dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA) voor de lumbale wervelkolom en femurhals, en (2) veranderingen in markers van botvorming/resorptie van basislijn tot het einde van de behandeling (week 52). Secundaire eindpunten zijn: (I) evaluatie van het verband tussen circulerende DPP4-activiteit en serummarkers van het botmetabolisme bij aanvang en na 24 en 52 weken durende behandeling met sitagliptine; (II) bepaling of circulerende DPP4-activiteit geassocieerd is met verminderde beschikbaarheid van vitamine D; en (III) onderzoek naar de relatie tussen DPP4-activiteit en systemische markers van ontsteking gedurende het hele onderzoek.

Verwachte resultaten Zowel T2D als osteoporose zijn wijdverbreide aandoeningen met een sterke impact op de levensverwachting, kwaliteit van leven en gezondheidszorgkosten. Er wordt geschat dat een kwart van alle vrouwen na de menopauze aan osteoporose zal lijden, met een risico van 30-40% op osteoporotische fracturen tijdens hun leven – veel hoger dan het totale risico op borst-, baarmoeder- en eierstokkanker. In Italië is osteoporose verantwoordelijk voor 500 miljoen euro aan ziekenhuisopnamekosten en gaat het gepaard met hoge invaliditeitspercentages met diepgaande sociale en psychologische gevolgen.

Aan de andere kant vertegenwoordigen DPP4-Is een wijdverbreide behandeling voor T2D, die in staat is adequate glykemische controle te bieden met een zeer laag risico op hypoglykemie en ernstige bijwerkingen. Daarom zal deze studie nieuw en origineel bewijs leveren over de effecten van DPP4-Is op de botgezondheid in de context van een specifiek ontworpen gerandomiseerde klinische studie. Het zal specifieke kwetsbaarheden bij vrouwen aanpakken, zoals osteoporose en fracturen, waarvan het risico verder toeneemt als er sprake is van diabetes. De demonstratie van gunstige effecten van chronische DPP4-I-behandeling op het botmetabolisme kan artsen een gids bieden tussen het grote aantal therapeutische opties voor diabeteszorg, met onmiddellijke implicaties voor een diabetesbehandelingsstrategie met meerdere benaderingen.