Inhibitory DPP4 i metabolizm kości w cukrzycy (SlowDOWN)

Tło: Słabość kości i złamania są częstymi schorzeniami u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2D) i stanowią główną przyczynę zachorowalności i hospitalizacji w tej populacji. Powszechnie wiadomo, że u kobiet okres pomenopauzalny znacząco wpływa na mineralizację i metabolizm kości, prowadząc do większego ryzyka złamań kości. Ponadto hiperglikemia, stres oksydacyjny i akumulacja końcowych produktów zaawansowanej glikacji, jakie występują w cukrzycy, negatywnie wpływają na jakość kości. Zatem współistnienie T2D u kobiet po menopauzie stanowi szkodliwy stan znacznie zwiększający ryzyko złamań kości i hospitalizacji.

Inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP4-I) stanowią obiecującą klasę leków przeciwcukrzycowych o działaniu ochronnym na kości w warunkach doświadczalnych. In vivo wyższa aktywność DPP4 koreluje z niższą gęstością mineralną kości (BMD) u kobiet, a leczenie DPP4-Is powiązano z korzystnymi wynikami leczenia kości w jedynej metaanalizie dostępnej u pacjentów z T2D. Jednakże, czy przewlekłe leczenie DPP4-I może poprawić stan kości u kobiet dotkniętych T2D, nie zostało jeszcze zbadane w kontekście specjalnie zaprojektowanego badania klinicznego.

Cele Niniejsze badanie jest badaniem klinicznym dotyczącym skuteczności, prowadzonym z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym i kontrolowanym placebo, mającym na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności 52-tygodniowej terapii sitagliptyną w dawce 100 mg w poprawie stanu kości u kobiet chorych na T2D.

Metody W tym celu badacze zamierzają zrekrutować 132 pacjentki w wieku ≥18 lat z rozpoznaniem T2D, BMI w zakresie 20–40 kg/m², masą ciała ≤120 kg i HbA1c w zakresie od 6,5 do 7,5%, w trakcie leczenia metforminą w monoterapii w stałej dawce przez ≥12 tygodni przed rekrutacją. Miejscem zapisów są Przychodnie Diabetologiczne, Policlinico Umberto I, Uniwersytet Sapienza w Rzymie. Badania przesiewowe zostaną przeprowadzone wśród wszystkich pacjentów skierowanych do tych klinik w celu leczenia diabetologicznego. Przewiduje się, że zarówno rekrutacja, jak i interwencja zostaną przeprowadzone w ciągu 36 miesięcy.

Podstawowymi miarami wyniku są: (1) zmiany w gęstości mineralnej kości (BMD), oszacowane za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) dla kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej oraz (2) zmiany w markerach tworzenia/resorpcji kości z wartości początkowej do końca leczenia (tydzień 52). Drugorzędowe punkty końcowe to: (I) ocena związku między aktywnością DPP4 w krążeniu a markerami metabolizmu kości w surowicy na początku leczenia oraz po 24 i 52 tygodniach leczenia sitagliptyną; (II) określenie, czy aktywność krążącego DPP4 jest powiązana z upośledzoną dostępnością witaminy D; oraz (III) badanie związku między aktywnością DPP4 a ogólnoustrojowymi markerami stanu zapalnego w trakcie badania.

Oczekiwane wyniki Zarówno T2D, jak i osteoporoza są szeroko rozpowszechnionymi schorzeniami mającymi duży wpływ na oczekiwaną długość życia, jakość życia i koszty opieki zdrowotnej. Oszacowano, że jedna czwarta wszystkich kobiet po menopauzie będzie cierpieć na osteoporozę, a ryzyko złamań osteoporotycznych w ciągu ich życia wynosi 30–40%, czyli jest znacznie wyższe niż całkowite ryzyko raka piersi, macicy i jajnika. We Włoszech osteoporoza generuje koszty hospitalizacji rzędu 500 milionów euro i wiąże się z wysokim stopniem niepełnosprawności, mającym poważne skutki społeczne i psychologiczne.

Z drugiej strony, DPP4-I stanowią szeroko rozpowszechnioną metodę leczenia T2D, mogącą zapewnić odpowiednią kontrolę glikemii przy bardzo niskim ryzyku hipoglikemii i poważnych zdarzeń niepożądanych. Dlatego też niniejsze badanie dostarczy nowatorskich i oryginalnych dowodów na wpływ DPP4-I na zdrowie kości w kontekście specjalnie zaprojektowanego randomizowanego badania klinicznego. Zajmie się konkretnymi słabościami kobiet, takimi jak osteoporoza i złamania, których ryzyko jest dodatkowo zwiększone w przypadku cukrzycy. Wykazanie korzystnego wpływu przewlekłego leczenia DPP4-I na metabolizm kości może pomóc klinicystom wśród dużej liczby opcji terapeutycznych w leczeniu cukrzycy, co będzie miało natychmiastowe implikacje dla wielopodejściowej strategii leczenia cukrzycy.