Lavt versus standard intraabdominalt trykk i robotassistert kolorektal kreftkirurgi (LIPS)

1. Introduksjon

   Kolorektal kreft er den tredje hyppigste maligniteten i verden med økende forekomst. Kirurgisk reseksjon regnes som gullstandarden for kurering av tykktarmskreft. Det er velkjent at et begivenhetsløst postoperativt forløp er avgjørende for en gunstig prognose. Oppholdstiden (LOS) etter kolorektal kreftkirurgi har tradisjonelt vært mellom 1 og 2 uker etter operasjonen. Denne perioden har med rette fått betydelig oppmerksomhet, og på 2000-tallet dukket Enhanced Recovery after Surgery (ERAS) protokoller opp som evidensbaserte retningslinjer for perioperativ praksis designet for å optimalisere det postoperative resultatet og derved forkorte LOS. ERAS-prinsippet er basert på multimodale strategier, som samlet sett akselererer restitusjonen og hjelper pasienter å returnere til sin fysiske funksjon raskere. ERAS har redusert LOS betydelig uten at det går på bekostning av pasientsikkerhet eller tilfredshet. Minimalt invasiv kirurgi (MIS), inkludert laparoskopiske og robotassisterte teknikker, er nå en integrert del av moderne ERAS og en hjørnestein i kolorektal kreftkirurgi.

   Generelt har MIS vist seg å redusere sykelighet, postoperativ smerte og smertestillende forbruk, varighet av sykehusopphold og pasienttilfredshet etter kolektomi. For å sikre riktig visceral eksponering under minimal invasiv kirurgi må CO2 insuffleres inn i bukhulen. Imidlertid har insufflasjonen og det uunngåelige økte intraabdominale trykket vært assosiert med postoperativ skulder og dype magesmerter. Standardnivået for intraabdominalt trykk er satt til rundt 12 mmHg i de fleste situasjoner, og senking av trykket kan muligens redusere sykelighet forbundet med insufflasjon.

   De første studiene som undersøkte fordeler og ulemper ved laparoskopisk lavtrykkskirurgi ble utført hos pasienter som gjennomgikk kolecystektomi, og tre store metaanalyser har antydet fordeler ved lavtrykkskirurgi inkludert redusert postoperativ smerte, smertestillende bruk og en liten reduksjon i lengden på opphold.

   Det er kun få studier på lavtrykkskolorektal kirurgi og enda færre som bruker den robotiske plattformen, hvor den økte fingerferdigheten forbedrer de kirurgiske forholdene i mindre trange rom, noe som kan være et resultat av å senke trykket. Tidligere har Diaz-Cambronero et al. viste at 78 % av disse prosedyrene trygt kunne fullføres ved 8 mmHg.

   I 2021 publiserte S. Celarier og medarbeidere The PAROS trial, som var den første prospektive randomiserte studien på lavt (7 mmHg) versus standard (12 mmHg) intraabdominalt trykk i laparoskopisk kolorektal kirurgi. Oppholdstiden ble signifikant redusert i lavtrykksgruppen sammen med postoperativ smerte og smertestillende forbruk. De hevdet at lavt trykk burde bli standardbehandling ved laparoskopisk kolektomi. Videre kompromitterte ikke lavt intraabdominalt trykk peri- eller postoperative utfall, operasjonstid eller onkologisk sikkerhet. Et år senere rapporterte RECOVER-studien, en randomisert kontrollert studie, en klar fordel med lavt (8 mmHg) intraabdominalt trykk i kombinasjon med dyp nevromuskulær blokkering under laparoskopisk kolorektal kirurgi. Denne kombinasjonen viste seg å være trygg og forbedre den postoperative pasientrapporterte kvaliteten på utvinningen.

   En nylig systematisk oversikt og meta-analyse fant ingen overlegenhet av lav- sammenlignet med standard/høyt trykk under laparoskopisk kolorektal kreftkirurgi på LOS, men postoperativ smerte og smertestillende forbruk ble ikke undersøkt.

   Gjeldende anbefaling er å bruke lavest mulig intraabdominalt trykk som tillater tilstrekkelig eksponering av operasjonsfeltet, i stedet for å bruke et rutinetrykk. Denne anbefalingen ble publisert for mer enn 20 år siden, men i 2018 ERAS Society guideline for Perioperative Care in Elective Colorectal Surgery ble det uttalt at bevis for å redusere intraabdominalt trykk er lavt.

   Det brukte standardtrykket på 12 mmHg kan være høyere enn nødvendig, noe som gir et potensiale for å redusere trykket og dermed lette raskere restitusjon med redusert postoperativ smerte og økt fysisk velvære ved utskrivningstidspunktet.

2. Mål og perspektiv

   Målet med denne studien er å undersøke rollen til lavt intraabdominalt trykk under robotassistert kolorektal kreftkirurgi ved umiddelbar postoperativ utvinning.

   Ved å utfordre praksisen med å bruke et standardtrykk på 12 mmHg, har denne studien potensialet til å optimere postoperativ behandling og pasienttilfredshet i robotassistert kolorektal kreftkirurgi, og baner vei for fremskritt utover ERAS, som potensielt muliggjør operasjon samme dag for utvalgte pasienter med tykktarmskreft.

3. Tidlig pasientinvolvering

   Før studien igangsettes, vil en gruppe overlevende pasienter som tidligere er behandlet for tykktarmskreft ved vår institusjon, bli invitert til å delta i et gruppeintervju, med det formål å gi deres viktige syn på utvalget av studiens endepunkter, inkludert begrunnelsen for primært endepunkt og mulige tapte endepunkter viktig for pasientene.

   Denne pasientgruppen vil bli identifisert i vår lokale kreftdatabase. Det skal sikres lik kjønnsbalanse, yngre og eldre pasienter skal være representert, og det skal videre sikres at både høyre- og venstre-/endetarmsreseksjon er representert.

   Etter at studiedata er konkludert og data er analysert i henhold til avtalt plan, vil samme gruppe pasienter inviteres til å delta i en gruppepresentasjon av studieresultatene og med mulighet til å gi sitt syn på hvordan resultatene bør bli tolket.

4. Eksperimentell plan

4.1. Studiedesign

Etterforskerne tar sikte på å gjennomføre en multisenter, dobbeltblindet, prospektiv, randomisert studie som inkluderer pasienter som gjennomgår robotisk kolorektal kreftreseksjon, som involverer samarbeidende avdelinger fra Sverige, Norge og Danmark.

Pasienter som er planlagt for elektiv robotassistert tykktarms- eller rektalkreftreseksjon vil bli vurdert for kvalifisering, og hvis inklusjonskriteriene er oppfylt, inkluderes pasienter etter informert samtykke. Deltakerne vil ved randomisering inkluderes i en lavtrykksgruppe (8 mmHg) eller en standard trykkgruppe (12 mmHg) og deltakeren vil bli stratifisert etter plassering av svulsten, høyre eller venstre/rektal.

Det er viktig å understreke at deltakere som er inkludert vil få samme standardiserte kirurgiske behandling som om de ikke ble inkludert. Den operasjonelle strategien og prosedyren vil bli utført i henhold til nasjonale retningslinjer av en sertifisert kolorektal kreftkirurg.

4.5 Datainnsamling og lagring

En dedikert REDCap-database vil bli opprettet for online registrering ved hjelp av et elektronisk saksrapportskjema (eCRF). Kasusrapportskjemaet vil innhente data med hensyn til in- og eksklusjonskriterier, primære og sekundære endepunkter og generell helse, det vil si komorbiditeter og data vedrørende det konkrete tilfellet peri og post operasjon.

Først etter informert og skriftlig samtykke vil data samles inn direkte til databasen av klinikere som er involvert i det kirurgiske inngrepet, som dermed har tilgang til journalen. Utover dette er det kun søker, Victoria Rosberg (VR), og veileder Peter-Martin Krarup (PMK) som har rett til å få direkte tilgang til pasientens journal (inkludert elektronisk journal) med det formål å hente data som er nødvendig for prosjektet. VR og PMK er de eneste personene som har tilgang til noen registrerte poster (dvs. HLR-nummer) i databasen og vil derfor være de eneste som har rett til å få tilgang til pasientjournaler etter avsluttet prosedyre eller utskrivning for å hente ut eventuelle manglende data. Etterforskerne forventer å få tilgang til 200 medisinske tidsskrifter totalt (se under kraftberegning).

4.6 Krav til deltakende avdelinger

I denne studien tar etterforskerne sikte på å standardisere det perioperative kurset, derfor bør deltakende kirurger være eksperter på robotisk kolorektal kirurgi og studieoperasjoner bør ikke brukes til opplæring. For insufflasjon bør AirSeal-systemet (Conmed) brukes for å sikre et stift og jevnt intraabdominalt trykk og minimere forskjeller mellom sentrene.

Deltakende sentre bør følge den siste ERAS-protokollen, inkludert fjerning av urinkateter umiddelbart etter operasjon, tidlig mobilisering og ernæring (dag 0).

4.7 Pasientens samtykke, randomisering og blinding

Personalet og forskningspersonell mottar protokollen for å identifisere pasienter som er kvalifisert for inkludering. Inkludering av deltakere igangsettes under pre-operasjonsavtalen. Kirurgen informerer kvalifiserte deltakere om intervensjonen, formålet med studien og de forutsigbare risikoene og antatte fordelene. Deltakerne vil ha mulighet til å få svar på spørsmål og står fritt til å være i følge med pårørende om ønskelig.

Dersom en pasient samtykker til deltakelse, vil et signert informert samtykke innhentes og oppbevares i et område utilgjengelig for tredjeparter. Deltakerne vil få en kopi av det informerte samtykket og kan til enhver tid trekke tilbake samtykket. Deltakere som bestemmer seg for å trekke tilbake samtykket vil fortsatt motta den kirurgiske behandlingen de var planlagt å gjennomgå, men uten intervensjon og data vil ikke bli samlet inn til databasen.

På operasjonsdagen vil operasjonssykepleieren registrere pasienten i REDCap-databasen i forkant av prosedyren, og databasen vil deretter tilordne pasienten til en randomiseringsgruppe. Randomisering vil dermed bli utført ved hjelp av en datagenerert randomisering i RedCap-databasen, tilgjengelig fra operasjonssalen. Operasjonssykepleieren fører tilsyn med randomiseringen. Etter første insufflasjon og portplassering ved 12 mmHg ekssuffleres CO2 og randomiseringen påbegynnes. Utsikten til trykkmåleren blokkert for kirurgene av operasjonssykepleieren. Sykepleieren endrer trykket etter randomisering, standard (12 mmHg) eller lav (8 mmHg). Operatørsykepleieren vil til enhver tid kunne se det aktuelle intraabdominale trykket.

Under operasjonen har kirurgen til enhver tid lov til å heve trykket til 12 mmHg hvis eksponeringen er dårlig og driftssikkerheten kompromitteres. For deltakere i standardtrykkgruppen vil sykepleier simulere trykkendring. Blinding beholdes. Kirurgen kan til enhver tid gjøre pasienten blind om nødvendig.

4.8 Effektberegning

For å oppdage en klinisk signifikant forskjell mellom grupper på 10 % i det primære endepunktet, QoR15, ble den nødvendige prøvestørrelsen beregnet på følgende parametere; en gjennomsnittsverdi i QoR15 på 97, målt seks timer postoperativt i en tidligere studie, et standardavvik i utfall på 23 mellom baseline- og åtte timer postoperativt, en styrke på 80 % og en type I feil på 5 %. Basert på parametrene ovenfor, kreves det 84 deltakere i hver arm (lavt versus standardtrykk). For å ta høyde for frafall, økes antall deltakere til 200 (100 i hver arm). Det er ikke planlagt noen foreløpig analyse.

5 Etiske hensyn

Studien vil ikke starte før godkjenning fra Komiteen for helseforskningsetisk. Alle deltakere må signere informert samtykke og kan når som helst trekke tilbake samtykket. Alle pasientdata vil bli behandlet og lagret i henhold til General Data Protection Regulation (GDPR). Alle pasientdata som håndteres utenfor enten den krypterte fjerntilgangsregisterdataserveren eller REDCap-studiedatabasen vil bli fullstendig anonymisert og håndtert i henhold til passende forskrifter.

5.1 Pasientrisikovurdering

Intervensjonen har tidligere vist sikkerhet ved laparoskopiske prosedyrer (se introduksjon). Derfor anses det å utgjøre minimal risiko for pasienten. Videre er intervensjonen lett reversibel, og kirurgen beholder muligheten til å justere trykket når som helst under operasjonen, dersom det skulle anses nødvendig for å ivareta sikkerhet og opprettholde operasjonskvalitet.