Lågt kontra standard intraabdominalt tryck vid robotassisterad kolorektal cancerkirurgi (LIPS)

1. Introduktion

   Kolorektal cancer är den tredje vanligaste maligniteten i världen med en ökande förekomst. Kirurgisk resektion anses vara guldstandarden för att bota kolorektal cancer. Det är välkänt att ett händelselöst postoperativt förlopp är avgörande för en gynnsam prognos. Uppehållstiden (LOS) efter kolorektal canceroperation har traditionellt varit mellan 1 och 2 veckor efter operationen. Denna period har med rätta fått avsevärd uppmärksamhet, och på 2000-talet uppstod ERAS-protokoll (Enhanced Recovery after Surgery) som evidensbaserade perioperativa riktlinjer utformade för att optimera det postoperativa resultatet och därigenom förkorta LOS. ERAS-principen är baserad på multimodala strategier, som tillsammans påskyndar tillfrisknandet och hjälper patienter att återgå till sin fysiska funktion snabbare. ERAS har avsevärt minskat LOS utan att kompromissa med patientsäkerheten eller tillfredsställelsen. Minimalt invasiv kirurgi (MIS), inklusive laparoskopiska och robotunderstödda tekniker, är nu en integrerad del av modern ERAS och en hörnsten i kolorektal cancerkirurgi.

   Generellt sett har MIS visat sig minska sjuklighet, postoperativ smärta och konsumtion av smärtstillande medel, längd på sjukhusvistelse och patientnöjdhet efter kolektomi. För att säkerställa korrekt visceral exponering under minimal invasiv kirurgi måste CO2 insuffleras i bukhålan. Insufflationen och det oundvikliga ökade intraabdominala trycket har dock associerats med postoperativ axel- och djup buksmärta. Standardnivån för intraabdominalt tryck är satt till runt 12 mmHg i de flesta situationer och en sänkning av trycket kan möjligen minska sjukligheten i samband med insufflation.

   De första studierna som undersökte fördelarna och nackdelarna med laparoskopisk lågtryckskirurgi utfördes på patienter som genomgår kolecystektomi och tre stora metaanalyser har föreslagit fördelar vid lågtryckskirurgi inklusive minskad postoperativ smärta, analgetikaanvändning och en liten minskning av längden på vistelse.

   Det finns endast ett fåtal studier på lågtryckskolorektal kirurgi och ännu färre som använder den robotiska plattformen, där den ökade fingerfärdigheten förbättrar de kirurgiska förhållandena i mindre trånga utrymmen, vilket kan vara resultatet av att trycket sänks. Tidigare har Diaz-Cambronero et al. visade att 78 % av dessa procedurer säkert kunde genomföras vid 8 mmHg.

   År 2021 publicerade S. Celarier och kollegor The PAROS-studie, som var den första prospektiva randomiserade studien på lågt (7 mmHg) kontra standard (12 mmHg) intraabdominalt tryck vid laparoskopisk kolorektal kirurgi. Vistelsens längd minskade signifikant i lågtrycksgruppen tillsammans med postoperativ smärta och konsumtion av smärtstillande medel. De hävdade att lågt tryck borde bli standardvård vid laparoskopisk kolektomi. Dessutom kompromissade inte lågt intraabdominalt tryck peri- eller postoperativa resultat, operationstid eller onkologisk säkerhet. Ett år senare rapporterade RECOVER-studien, en randomiserad kontrollerad studie, en klar fördel med lågt (8 mmHg) intraabdominalt tryck i kombination med djup neuromuskulär blockering under laparoskopisk kolorektal kirurgi. Denna kombination visade sig vara säker och förbättra den postoperativa patientrapporterade kvaliteten på återhämtningen.

   En nyligen genomförd systematisk översikt och metaanalys fann ingen överlägsenhet av lågt- jämfört med standard/högt tryck under laparoskopisk kolorektalcancerkirurgi på LOS, men postoperativ smärta och analgetikakonsumtion undersöktes inte.

   Nuvarande rekommendation är att använda lägsta möjliga intraabdominala tryck som tillåter tillräcklig exponering av operationsfältet, snarare än att använda ett rutintryck. Denna rekommendation publicerades för mer än 20 år sedan, men i 2018 års ERAS Society guideline for Perioperative Care in Elective Colorectal Surgery angavs det att bevisen för att minska det intraabdominala trycket är låga.

   Det använda standardtrycket på 12 mmHg kan vara högre än nödvändigt, vilket ger en potential att minska trycket och därigenom underlätta snabbare återhämtning med minskad postoperativ smärta och ökat fysiskt välbefinnande vid tidpunkten för utskrivning.

2. Mål och perspektiv

   Syftet med denna studie är att undersöka rollen av lågt intraabdominalt tryck under robotassisterad kolorektal cancerkirurgi vid omedelbar postoperativ återhämtning.

   Genom att utmana praxis att använda ett standardtryck på 12 mmHg, har denna studie potential att optimera postoperativ vård och patienttillfredsställelse vid robotassisterad kolorektal cancerkirurgi, vilket banar väg för framsteg bortom ERAS, vilket potentiellt möjliggör operation samma dag för utvalda patienter med kolorektal cancer.

3. Tidig patientengagemang

   Innan studien påbörjas kommer en grupp överlevande patienter som tidigare behandlats för kolorektal cancer vid vår institution att bjudas in att delta i en gruppintervju, i syfte att ge sin viktiga syn på valet av studiens slutpunkter inklusive motiveringen för primär endpoint och möjliga missade endpoints viktiga för patienterna.

   Denna grupp av patienter kommer att identifieras i vår lokala cancerdatabas. En jämställd könsfördelning ska säkerställas, yngre och äldre patienter ska vara representerade och det ska vidare säkerställas att både höger- och vänster-/ändtarmsresektion är representerad.

   Efter att studiedata är avslutade och data analyserats enligt överenskommen plan kommer samma grupp patienter att bjudas in att delta i en grupppresentation av studieresultaten och med möjlighet att ge sin syn på hur resultaten ska tolkas.

4. Experimentell plan

4.1. Studiedesign

Utredarna syftar till att genomföra en multicenter, dubbelblind, prospektiv, randomiserad studie som inkluderar patienter som genomgår robotisk kolorektal cancerresektion, med samverkande avdelningar från Sverige, Norge och Danmark.

Patienter som är schemalagda för elektiv robotassisterad resektion av tjocktarms- eller ändtarmscancer kommer att bedömas för behörighet och om inklusionskriterierna är uppfyllda inkluderas patienter efter informerat samtycke. Deltagarna kommer genom randomisering att inkluderas i en lågtrycksgrupp (8 mmHg) eller en standardtryckgrupp (12 mmHg) och deltagaren kommer att stratifieras efter tumörens plats, höger eller vänster/rektal.

Det är viktigt att understryka att deltagare som ingår kommer att få samma standardiserade kirurgiska behandling som om de inte inkluderades. Den operativa strategin och proceduren kommer att utföras på grund av nationella riktlinjer av en certifierad kolorektalcancerkirurg.

4.5 Datainsamling och lagring

En dedikerad REDCap-databas kommer att skapas för onlineregistrering med hjälp av ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF). Fallrapportformuläret kommer att erhålla data med avseende på in- och exkluderingskriterier, primära och sekundära effektmått och allmän hälsa, d.v.s. samsjukligheter och data om det specifika fallet peri och post operation.

Först efter informerat och skriftligt medgivande kommer data att samlas in direkt till databasen av läkare som är involverade i det kirurgiska ingreppet, som därmed har tillgång till journalen. Utöver detta är det endast sökanden, Victoria Rosberg (VR), och handledaren Peter-Martin Krarup (PMK) som har behörighet att direkt få tillgång till patientens journal (inklusive elektronisk journal) i syfte att hämta uppgifter som behövs för projektet. VR och PMK är de enda individerna som har tillgång till några registrerade register (dvs. CPR-nummer) i databasen och kommer därför att vara de enda personerna som har behörighet att få tillgång till patientjournaler efter avslutat ingrepp eller utskrivning för att hämta eventuella saknade uppgifter. Utredarna räknar med att få tillgång till totalt 200 medicinska tidskrifter (se under effektberäkning).

4.6 Krav på deltagande avdelningar

I denna studie strävar utredarna efter att standardisera den perioperativa kursen, därför bör deltagande kirurger vara experter på robotisk kolorektal kirurgi och studieoperationer bör inte användas för utbildning. För insufflation bör AirSeal-systemet (Conmed) användas för att säkerställa ett häftklammer och enhetligt intraabdominalt tryck och minimera skillnader mellan centra.

Deltagande centra bör följa det senaste ERAS-protokollet inklusive avlägsnande av urinkateter omedelbart efter operation, tidig mobilisering och näring (dag 0).

4.7 Patientsamtycke, randomisering och blindning

Personalen och forskningspersonalen får protokollet för att identifiera patienter som är kvalificerade för inkludering. Inkludering av deltagare initieras under mötet före operation. Kirurgen informerar kvalificerade deltagare om interventionen, syftet med studien och de förutsebara riskerna och de hypoteser som fördelar sig. Deltagarna kommer att ha möjlighet att få alla frågor besvarade och är fria att åtföljas av anhöriga om så önskas.

Om en patient samtycker till deltagande kommer ett undertecknat informerat samtycke att erhållas och förvaras i ett område som är otillgängligt för tredje part. Deltagarna kommer att få en kopia av det informerade samtycket och kan när som helst dra tillbaka sitt samtycke. Deltagare som beslutar sig för att dra tillbaka sitt samtycke kommer fortfarande att få den kirurgiska behandling som de var planerade att genomgå, dock utan ingripande och data kommer inte att samlas in till databasen.

På operationsdagen kommer operationssköterskan att registrera patienten i REDCap-databasen före ingreppet, och databasen kommer därefter att tilldela patienten en randomiseringsgrupp. Randomisering kommer därmed att utföras med hjälp av en datorgenererad randomisering inom RedCap-databasen, tillgänglig från operationssalen. Operationssköterskan övervakar randomiseringen. Efter första insufflation och portplacering vid 12 mmHg exsuffleras CO2 och randomisering påbörjas. Utsikten till tryckvakten blockerad för kirurgerna av operationssköterskan. Sjuksköterskan ändrar trycket efter randomisering, standard (12 mmHg) eller låg (8 mmHg). Operationssjuksköterskan kommer hela tiden att kunna se det aktuella intraabdominala trycket.

Under operationen får kirurgen hela tiden höja trycket till 12 mmHg om exponeringen är dålig och driftsäkerheten äventyras. För deltagare i standardtryckgruppen kommer sjuksköterskan att simulera en tryckförändring. Blindning hålls. Kirurgen kan när som helst avblinda patienten vid behov.

4.8 Effektberäkning

För att detektera en kliniskt signifikant skillnad mellan grupper på 10 % i den primära endpointen, QoR15, beräknades den erforderliga provstorleken på följande parametrar; ett medelvärde i QoR15 på 97, uppmätt sex timmar postoperativt i en tidigare studie, en standardavvikelse i utfall på 23 mellan baslinje- och åtta timmar postoperativt, en styrka på 80 % och ett typ I-fel på 5 %. Baserat på ovanstående parametrar krävs 84 deltagare i varje arm (lågt kontra standardtryck). För att ta hänsyn till avhopp har antalet deltagare ökat till 200 (100 i varje arm). Ingen interimsanalys är planerad.

5 Etiska överväganden

Studien kommer inte att påbörjas före godkännande från Kommittén för hälsoforskningsetik. Alla deltagare kommer att behöva underteckna informerat samtycke och kan när som helst återkalla sitt samtycke. All patientdata kommer att behandlas och lagras i enlighet med General Data Protection Regulation (GDPR). Alla patientdata som hanteras utanför antingen den krypterade fjärråtkomstregisterdataservern eller REDCap-studiedatabasen kommer att anonymiseras fullständigt och hanteras enligt lämpliga regler.

5.1 Patientriskbedömning

Interventionen har tidigare visat säkerhet vid laparoskopiska ingrepp (se introduktion). Därför anses det utgöra minimal risk för patienten. Dessutom är ingreppet lätt reversibelt och kirurgen behåller förmågan att justera trycket när som helst under operationen, om det skulle anses nödvändigt för att säkerställa säkerheten och bibehålla driftkvaliteten.