Niedriger im Vergleich zum Standard-Intraabdominaldruck in der robotergestützten Darmkrebschirurgie (LIPS)

1. Einführung

   Darmkrebs ist weltweit die dritthäufigste bösartige Erkrankung mit steigender Inzidenz. Die chirurgische Resektion gilt als Goldstandard für die Heilung von Darmkrebs. Es ist allgemein anerkannt, dass ein komplikationsloser postoperativer Verlauf entscheidend für eine günstige Prognose ist. Die Verweildauer (Loading of Stay, LOS) nach einer Darmkrebsoperation liegt traditionell zwischen 1 und 2 Wochen nach der Operation. Dieser Zeitraum hat zu Recht große Aufmerksamkeit erregt, und in den 2000er Jahren entstanden die Protokolle „Enhanced Recovery after Surgery“ (ERAS) als evidenzbasierte Leitlinien für die perioperative Praxis, die darauf abzielten, das postoperative Ergebnis zu optimieren und dadurch die LOS zu verkürzen. Das ERAS-Prinzip basiert auf multimodalen Strategien, die gemeinsam die Genesung beschleunigen und den Patienten helfen, schneller zu ihrer ursprünglichen körperlichen Funktion zurückzukehren. ERAS hat die LOS deutlich reduziert, ohne die Patientensicherheit oder -zufriedenheit zu beeinträchtigen. Die minimalinvasive Chirurgie (MIS), einschließlich laparoskopischer und robotergestützter Techniken, ist heute ein integraler Bestandteil der modernen ERAS und ein Eckpfeiler der Darmkrebschirurgie.

   Im Allgemeinen reduziert MIS nachweislich die Morbidität, den postoperativen Schmerz und den Analgetikaverbrauch, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Patientenzufriedenheit nach einer Kolektomie. Um eine ordnungsgemäße viszerale Freilegung während einer minimalinvasiven Operation sicherzustellen, muss CO2 in die Bauchhöhle insuffliert werden. Die Insufflation und der unvermeidliche erhöhte intraabdominale Druck wurden jedoch mit postoperativen Schulter- und tiefen Bauchschmerzen in Verbindung gebracht. Der Standardwert des intraabdominalen Drucks liegt in den meisten Situationen bei etwa 12 mmHg und eine Senkung des Drucks könnte möglicherweise die mit der Insufflation verbundene Morbidität verringern.

   Die ersten Studien, die die Vor- und Nachteile der laparoskopischen Niederdruckchirurgie untersuchten, wurden an Patienten durchgeführt, die sich einer Cholezystektomie unterzogen, und drei große Metaanalysen haben Vorteile der Niederdruckchirurgie nahegelegt, darunter geringere postoperative Schmerzen, den Einsatz von Analgetika und eine leichte Verkürzung der Operationsdauer bleiben.

   Es gibt nur wenige Studien zur kolorektalen Chirurgie mit niedrigem Druck und noch weniger zur Verwendung der Roboterplattform, bei der die erhöhte Fingerfertigkeit die chirurgischen Bedingungen in kleineren, begrenzten Räumen verbessert, was möglicherweise auf die Senkung des Drucks zurückzuführen ist. Zuvor haben Diaz-Cambronero et al. zeigte, dass 78 % dieser Eingriffe bei 8 mmHg sicher durchgeführt werden konnten.

   Im Jahr 2021 veröffentlichten S. Celarier und Kollegen die PAROS-Studie, die erste prospektive randomisierte Studie zum niedrigen (7 mmHg) im Vergleich zum Standard-(12 mmHg) intraabdominalen Druck in der laparoskopischen kolorektalen Chirurgie. Die Verweildauer sowie die postoperativen Schmerzen und der Analgetikaverbrauch waren in der Gruppe mit niedrigem Druck deutlich kürzer. Sie argumentierten, dass niedriger Druck zum Behandlungsstandard bei der laparoskopischen Kolektomie werden sollte. Darüber hinaus hatte ein niedriger intraabdomineller Druck keinen Einfluss auf die peri- oder postoperativen Ergebnisse, die Operationszeit oder die onkologische Sicherheit. Ein Jahr später berichtete die RECOVER-Studie, eine randomisierte kontrollierte Studie, über einen klaren Vorteil eines niedrigen (8 mmHg) intraabdominalen Drucks in Kombination mit einer tiefen neuromuskulären Blockade während einer laparoskopischen kolorektalen Operation. Diese Kombination erwies sich als sicher und verbesserte die vom Patienten berichtete Qualität der postoperativen Genesung.

   Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Metaanalyse ergab keine Überlegenheit von niedrigem Druck im Vergleich zu Standard-/hohem Druck bei laparoskopischen Darmkrebsoperationen am LOS, postoperative Schmerzen und Analgetikaverbrauch wurden jedoch nicht untersucht.

   Die aktuelle Empfehlung besteht darin, den niedrigstmöglichen intraabdominalen Druck zu verwenden, der eine ausreichende Freilegung des Operationsfeldes ermöglicht, anstatt einen routinemäßigen Druck anzuwenden. Diese Empfehlung wurde vor mehr als 20 Jahren veröffentlicht. In der Leitlinie der ERAS Society für perioperative Versorgung in der elektiven kolorektalen Chirurgie aus dem Jahr 2018 wurde jedoch festgestellt, dass die Evidenz für eine Reduzierung des intraabdominalen Drucks gering sei.

   Der verwendete Standarddruck von 12 mmHg kann höher als nötig sein, wodurch die Möglichkeit besteht, den Druck zu senken und dadurch eine schnellere Genesung mit geringeren postoperativen Schmerzen und einem gesteigerten körperlichen Wohlbefinden zum Zeitpunkt der Entlassung zu ermöglichen.

2. Ziel und Perspektive

   Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Rolle eines niedrigen intraabdominalen Drucks bei robotergestützten Darmkrebsoperationen für die unmittelbare postoperative Genesung zu untersuchen.

   Indem diese Studie die Praxis der Verwendung eines Standarddrucks von 12 mmHg in Frage stellt, hat sie das Potenzial, die postoperative Versorgung und die Patientenzufriedenheit bei der robotergestützten Darmkrebschirurgie zu optimieren und den Weg für Fortschritte über ERAS hinaus zu ebnen, was möglicherweise eine Operation am selben Tag ermöglicht für ausgewählte Patienten mit Darmkrebs.

3. Frühzeitige Patienteneinbindung

   Vor Beginn der Studie wird eine Gruppe überlebender Patienten, die zuvor an unserer Einrichtung wegen Darmkrebs behandelt wurden, zu einem Gruppeninterview eingeladen, um ihre wichtige Meinung zur Auswahl der Studienendpunkte einschließlich der Begründung dafür darzulegen primärer Endpunkt und mögliche verpasste Endpunkte, die für die Patienten wichtig sind.

   Diese Patientengruppe wird in unserer lokalen Krebsdatenbank identifiziert. Auf ein ausgewogenes Geschlechterverhältnis wird geachtet, jüngere und ältere Patienten werden vertreten sein, außerdem wird darauf geachtet, dass sowohl Rechts- als auch Links-/Rektumresektionen vertreten sind.

   Nachdem die Studiendaten abgeschlossen und die Daten gemäß dem vereinbarten Plan analysiert wurden, wird dieselbe Patientengruppe zu einer Gruppenpräsentation der Studienergebnisse eingeladen und erhält die Möglichkeit, ihre Meinung dazu zu äußern, wie die Ergebnisse aussehen sollten interpretiert werden.

4. Experimenteller Plan

4.1. Studiendesign

Ziel der Forscher ist die Durchführung einer multizentrischen, doppelblinden, prospektiven, randomisierten Studie mit Patienten, die sich einer robotergestützten Darmkrebsresektion unterziehen, an der kooperierende Abteilungen aus Schweden, Norwegen und Dänemark beteiligt sind.

Patienten, bei denen eine elektive robotergestützte Resektion von Dickdarm- oder Rektumkarzinomen vorgesehen ist, werden auf ihre Eignung geprüft. Wenn die Einschlusskriterien erfüllt sind, werden die Patienten nach Einverständniserklärung aufgenommen. Die Teilnehmer werden per Randomisierung in eine Niederdruckgruppe (8 mmHg) oder eine Standarddruckgruppe (12 mmHg) aufgenommen und die Teilnehmer werden nach Lage des Tumors, rechts oder links/rektal, geschichtet.

Es ist wichtig zu betonen, dass die eingeschlossenen Teilnehmer die gleiche standardisierte chirurgische Behandlung erhalten, wie wenn sie nicht eingeschlossen wären. Die operative Strategie und das Verfahren werden gemäß den nationalen Richtlinien von einem zertifizierten Darmkrebschirurgen durchgeführt.

4.5 Datenerhebung und -speicherung

Für die Online-Registrierung mithilfe eines elektronischen Fallberichtsformulars (eCRF) wird eine spezielle REDCap-Datenbank erstellt. Mit dem Fallberichtsformular werden Daten zu Ein- und Ausschlusskriterien, primären und sekundären Endpunkten und dem allgemeinen Gesundheitszustand, d. h. Komorbiditäten, sowie Daten zum konkreten Fall vor und nach der Operation erfasst.

Erst nach informierter und schriftlicher Einwilligung werden die Daten von am chirurgischen Eingriff beteiligten Ärzten direkt in der Datenbank erfasst und haben dadurch Zugriff auf das Journal. Darüber hinaus sind nur die Antragstellerin Victoria Rosberg (VR) und der Betreuer Peter-Martin Krarup (PMK) berechtigt, direkt auf das Patiententagebuch (einschließlich elektronisches Tagebuch) zuzugreifen, um die für das Projekt erforderlichen Daten abzurufen. VR und PMK sind die einzigen Personen, die Zugriff auf alle registrierten Aufzeichnungen haben (d. h. CPR-Nummern) in der Datenbank und sind daher die einzigen Personen, die berechtigt sind, nach Abschluss des Eingriffs oder nach der Entlassung auf die Patiententagebücher zuzugreifen, um fehlende Daten abzurufen. Die Forscher gehen davon aus, dass sie insgesamt auf 200 medizinische Fachzeitschriften zugreifen können (siehe Leistungsberechnung).

4.6 Anforderungen der teilnehmenden Fachbereiche

In dieser Studie zielen die Forscher darauf ab, den perioperativen Verlauf zu standardisieren. Daher sollten die teilnehmenden Chirurgen Experten für robotergestützte kolorektale Chirurgie sein und Studienoperationen sollten nicht für Schulungen verwendet werden. Zur Insufflation sollte das AirSeal-System (Conmed) verwendet werden, um einen stabilen und gleichmäßigen intraabdominalen Druck sicherzustellen und Unterschiede zwischen den Zentren zu minimieren.

Teilnehmende Zentren sollten sich an das neueste ERAS-Protokoll halten, einschließlich der Entfernung des Harnkatheters unmittelbar nach der Operation, der frühen Mobilisierung und der Ernährung (Tag 0).

4.7 Einwilligung des Patienten, Randomisierung und Verblindung

Das Personal und das Forschungspersonal erhalten das Protokoll, um Patienten zu identifizieren, die für die Aufnahme in Frage kommen. Die Einbeziehung der Teilnehmer wird im Rahmen des präoperativen Termins eingeleitet. Der Chirurg informiert berechtigte Teilnehmer über den Eingriff, den Zweck der Studie sowie die vorhersehbaren Risiken und den vermuteten Nutzen. Die Teilnehmer haben die Möglichkeit, Fragen zu beantworten und können auf Wunsch auch von Angehörigen begleitet werden.

Wenn ein Patient der Teilnahme zustimmt, wird eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt und an einem für Dritte unzugänglichen Ort aufbewahrt. Die Teilnehmer erhalten eine Kopie der Einverständniserklärung und können ihre Einwilligung jederzeit widerrufen. Teilnehmer, die sich entscheiden, ihre Einwilligung zu widerrufen, erhalten weiterhin die geplante chirurgische Behandlung, jedoch ohne Intervention, und es werden keine Daten in der Datenbank erfasst.

Am Tag der Operation registriert die OP-Schwester den Patienten vor dem Eingriff in der REDCap-Datenbank und die Datenbank ordnet den Patienten anschließend einer Randomisierungsgruppe zu. Die Randomisierung erfolgt dabei mithilfe einer computergenerierten Randomisierung innerhalb der RedCap-Datenbank, auf die vom Operationssaal aus zugegriffen werden kann. Die OP-Schwester überwacht die Randomisierung. Nach der ersten Insufflation und Portplatzierung bei 12 mmHg wird CO2 exsuffliert und mit der Randomisierung begonnen. Die Sicht auf den Druckmonitor wird den Chirurgen durch die OP-Schwester versperrt. Die Krankenschwester ändert den Druck je nach Randomisierung, Standard (12 mmHg) oder niedrig (8 mmHg). Die OP-Schwester hat jederzeit die Möglichkeit, den aktuellen intraabdominalen Druck anzuzeigen.

Während der Operation ist es dem Chirurgen jederzeit gestattet, den Druck auf 12 mmHg zu erhöhen, wenn die Exposition schlecht ist und die Betriebssicherheit gefährdet ist. Bei Teilnehmern der Standarddruckgruppe simuliert die Krankenschwester eine Druckänderung. Die Blendung bleibt erhalten. Der Chirurg kann den Patienten bei Bedarf jederzeit entblinden.

4.8 Leistungsberechnung

Um einen klinisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen von 10 % beim primären Endpunkt QoR15 festzustellen, wurde die erforderliche Stichprobengröße anhand der folgenden Parameter berechnet: ein mittlerer QoR15-Wert von 97, gemessen sechs Stunden postoperativ in einer früheren Studie, eine Standardabweichung des Ergebnisses von 23 zwischen dem Ausgangswert und acht Stunden postoperativ, eine Trennschärfe von 80 % und ein Typ-I-Fehler von 5 %. Basierend auf den oben genannten Parametern sind 84 Teilnehmer in jedem Arm (niedriger gegenüber Standarddruck) erforderlich. Um Abbrechern Rechnung zu tragen, wird die Teilnehmerzahl auf 200 (100 in jedem Arm) erhöht. Eine Zwischenanalyse ist nicht geplant.

5 Ethische Überlegungen

Die Studie wird nicht vor der Genehmigung durch den Ausschuss für Ethik der Gesundheitsforschung beginnen. Alle Teilnehmer müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen und können ihre Einwilligung jederzeit widerrufen. Sämtliche Patientendaten werden im Einklang mit der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) verarbeitet und gespeichert. Alle Patientendaten, die außerhalb des verschlüsselten Remote-Access-Registrierungsdatenservers oder der REDCap-Studiendatenbank verarbeitet werden, werden vollständig anonymisiert und gemäß den entsprechenden Vorschriften behandelt.

5.1 Risikobewertung des Patienten

Der Eingriff hat sich bereits bei laparoskopischen Eingriffen als sicher erwiesen (siehe Einleitung). Daher wird davon ausgegangen, dass es ein minimales Risiko für den Patienten darstellt. Darüber hinaus ist der Eingriff leicht reversibel und der Chirurg behält die Möglichkeit, den Druck jederzeit während der Operation anzupassen, falls dies zur Gewährleistung der Sicherheit und Aufrechterhaltung der Operationsqualität für notwendig erachtet wird.