Lavt versus standard intraabdominalt tryk i robotassisteret kolorektal cancerkirurgi (LIPS)

1. Indledning

   Kolorektal cancer er den tredjehyppigste malignitet på verdensplan med en stigende forekomst. Kirurgisk resektion betragtes som guldstandarden for helbredelse af tyktarmskræft. Det er velkendt, at et begivenhedsløst postoperativt forløb er afgørende for en gunstig prognose. Opholdslængden (LOS) efter kolorektal canceroperation har traditionelt været mellem 1 og 2 uger efter operationen. Denne periode har med rette fået betydelig opmærksomhed, og i 2000'erne dukkede Enhanced Recovery after Surgery (ERAS) protokoller op som evidensbaserede retningslinjer for perioperativ praksis designet til at optimere det postoperative resultat og derved forkorte LOS. ERAS-princippet er baseret på multimodale strategier, som tilsammen fremskynder restitutionen og hjælper patienter med at vende tilbage til deres fysiske basisfunktion hurtigere. ERAS har reduceret LOS markant uden at gå på kompromis med patientsikkerheden eller -tilfredsheden. Minimalt invasiv kirurgi (MIS), inklusive laparoskopiske og robotassisterede teknikker, er nu en integreret del af moderne ERAS og en hjørnesten i kolorektal cancerkirurgi.

   Generelt har MIS vist sig at reducere sygelighed, postoperativ smerte og smertestillende forbrug, varighed af hospitalsophold og patienttilfredshed efter kolektomi. For at sikre korrekt visceral eksponering under minimal invasiv kirurgi skal CO2 insuffleres ind i bughulen. Imidlertid har insufflationen og det uundgåelige øgede intraabdominale tryk været forbundet med postoperative skulder- og dybe mavesmerter. Standardniveauet for intraabdominalt tryk er sat til omkring 12 mmHg i de fleste situationer, og sænkning af trykket kan muligvis mindske morbiditeten forbundet med insufflation.

   De første undersøgelser, der undersøgte fordele og ulemper ved laparoskopisk lavtrykskirurgi blev udført hos patienter, der gennemgår kolecystektomi, og tre store metaanalyser har antydet fordele ved lavtrykskirurgi, herunder reduceret postoperativ smerte, brug af smertestillende medicin og en lille reduktion i længden af ophold.

   Der er kun få undersøgelser af lavtryks-kolorektal kirurgi og endnu færre, der bruger den robotiske platform, hvor den øgede fingerfærdighed forbedrer de kirurgiske forhold i mindre afgrænsede rum, hvilket kan være resultatet af at sænke trykket. Tidligere har Diaz-Cambronero et al. viste, at 78% af disse procedurer sikkert kunne gennemføres ved 8 mmHg.

   I 2021 offentliggjorde S. Celarier og kolleger The PAROS trial, som var det første prospektive randomiserede forsøg med lavt (7 mmHg) versus standard (12 mmHg) intraabdominalt tryk i laparoskopisk kolorektal kirurgi. Opholdslængden blev signifikant reduceret i lavtryksgruppen sammen med postoperative smerter og smertestillende forbrug. De argumenterede for, at lavt tryk skulle blive standardbehandling ved laparoskopisk kolektomi. Desuden kompromitterede lavt intraabdominalt tryk ikke peri- eller postoperative resultater, operationstid eller onkologisk sikkerhed. Et år senere rapporterede RECOVER-studiet, et randomiseret kontrolleret forsøg, en klar fordel ved lavt (8 mmHg) intraabdominalt tryk i kombination med dyb neuromuskulær blokering under laparoskopisk kolorektal kirurgi. Denne kombination viste sig at være sikker og forbedre den postoperative patientrapporterede kvalitet af bedring.

   En nylig systematisk gennemgang og meta-analyse fandt ingen overlegenhed af lav- sammenlignet med standard/højt tryk under laparoskopisk kolorektal cancerkirurgi på LOS, men postoperativ smerte og smertestillende forbrug blev ikke undersøgt.

   Den nuværende anbefaling er at bruge det lavest mulige intraabdominale tryk, der tillader tilstrækkelig eksponering af operationsfeltet, i stedet for at bruge et rutinetryk. Denne anbefaling blev offentliggjort for mere end 20 år siden, men i 2018 ERAS Society guideline for Perioperative Care in Elective Colorectal Surgery blev det fastslået, at evidensen for at reducere det intraabdominale tryk er lav.

   Det anvendte standardtryk på 12 mmHg kan være højere end nødvendigt, hvilket giver mulighed for at reducere trykket og derved lette hurtigere restitution med nedsatte postoperative smerter og øget fysisk velvære på udskrivelsestidspunktet.

2. Mål og perspektiv

   Formålet med nærværende undersøgelse er at undersøge, hvilken rolle lavt intraabdominalt tryk spiller under robotassisteret kolorektal cancerkirurgi ved umiddelbar postoperativ bedring.

   Ved at udfordre praksis med at bruge et standardtryk på 12 mmHg har dette forsøg potentialet til at optimere postoperativ behandling og patienttilfredshed i robotassisteret kolorektal cancerkirurgi, hvilket baner vejen for fremskridt ud over ERAS, hvilket potentielt muliggør operation samme dag til udvalgte patienter med tyktarmskræft.

3. Tidlig patientinddragelse

   Inden forsøget påbegyndes, vil en gruppe af overlevende patienter, der tidligere er behandlet for tyktarmskræft på vores institution, blive inviteret til at deltage i et gruppeinterview med det formål at give deres vigtige syn på udvælgelsen af ​​undersøgelsens endepunkter, herunder begrundelsen for primært endepunkt og mulige mistede endepunkter vigtige for patienterne.

   Denne gruppe af patienter vil blive identificeret i vores lokale cancerdatabase. Der sikres en ligelig kønsbalance, yngre og ældre patienter vil være repræsenteret, og det sikres endvidere, at både højre og venstre/endetarmsresektion er repræsenteret.

   Efter at undersøgelsesdata er afsluttet og data er analyseret i henhold til den aftalte plan, vil samme gruppe patienter blive inviteret til at deltage i en gruppepræsentation af undersøgelsesresultaterne og med mulighed for at give deres bud på, hvordan resultaterne skal blive fortolket.

4. Eksperimentel plan

4.1. Studie design

Efterforskere sigter mod at udføre et multicenter, dobbeltblindet, prospektivt, randomiseret forsøg, der inkluderer patienter, der gennemgår robotisk kolorektal cancerresektion, og involverer samarbejdende afdelinger fra Sverige, Norge og Danmark.

Patienter, der er planlagt til elektiv robotassisteret tyktarms- eller rektalcancerresektion, vil blive vurderet for egnethed, og hvis inklusionskriterierne er opfyldt, inkluderes patienter efter informeret samtykke. Deltagerne vil ved randomisering blive inkluderet i en lavtryksgruppe (8 mmHg) eller en standardtrykgruppe (12 mmHg), og deltageren vil blive stratificeret efter tumorens placering, højre eller venstre/rektal.

Det er vigtigt at understrege, at de inkluderede deltagere vil modtage samme standardiserede kirurgiske behandling, som hvis de ikke var inkluderet. Den operationelle strategi og procedure vil blive udført i henhold til nationale retningslinjer af en certificeret kolorektal cancerkirurg.

4.5 Dataindsamling og opbevaring

En dedikeret REDCap-database vil blive oprettet til onlineregistrering ved hjælp af en elektronisk sagsrapportformular (eCRF). Caserapportformularen vil indhente data vedrørende in- og eksklusionskriterier, primære og sekundære endepunkter og generel sundhed, dvs. følgesygdomme og data vedrørende det konkrete tilfælde peri og post operation.

Først efter informeret og skriftligt samtykke vil data blive indsamlet direkte til databasen af ​​klinikere involveret i det kirurgiske indgreb, som derved har adgang til journalen. Herudover er det kun ansøger, Victoria Rosberg (VR), og vejleder Peter-Martin Krarup (PMK), der er bemyndiget til at få direkte adgang til patientens journal (herunder elektronisk journal) med henblik på at hente data, der er nødvendige for projektet. VR og PMK er de eneste personer, der har adgang til alle registrerede optegnelser (dvs. CPR-numre) i databasen og vil derfor være de eneste personer, der har ret til at få adgang til patientjournaler efter endt indgreb eller udskrivelse for at genfinde eventuelle manglende data. Efterforskerne forventer at få adgang til 200 medicinske tidsskrifter i alt (se under effektberegning).

4.6 Krav til deltagende afdelinger

I denne undersøgelse sigter efterforskerne efter at standardisere det perioperative forløb, derfor bør deltagende kirurger være eksperter i robot-kolorektal kirurgi, og undersøgelsesoperationer bør ikke bruges til træning. Til insufflation skal AirSeal-systemet (Conmed) bruges til at sikre en hæftning og ensartet intraabdominalt tryk og minimere forskelle mellem centre.

Deltagende centre bør overholde den seneste ERAS-protokol, herunder fjernelse af urinkateter umiddelbart efter operation, tidlig mobilisering og ernæring (dag 0).

4.7 Patientsamtykke, randomisering og blinding

Personalet og forskningspersonalet modtager protokollen til at identificere patienter, der er kvalificerede til inklusion. Inklusion af deltagere påbegyndes under aftalen før operation. Kirurgen informerer kvalificerede deltagere om interventionen, formålet med undersøgelsen og de forudsigelige risici og hypotesemæssige fordele. Deltagerne vil have mulighed for at få besvaret ethvert spørgsmål og kan frit ledsages af pårørende, hvis det ønskes.

Hvis en patient giver samtykke til deltagelse, vil et underskrevet informeret samtykke blive indhentet og opbevaret i et område, der er utilgængeligt for tredjeparter. Deltagerne vil få udleveret en kopi af det informerede samtykke og kan til enhver tid trække deres samtykke tilbage. Deltagere, der beslutter at trække deres samtykke tilbage, vil stadig modtage den kirurgiske behandling, de var planlagt til at gennemgå, dog uden indgriben, og data vil ikke blive indsamlet til databasen.

På operationsdagen registrerer operationssygeplejersken patienten i REDCap-databasen forud for indgrebet, og databasen tildeler efterfølgende patienten til en randomiseringsgruppe. Randomisering vil derved blive udført ved hjælp af en computergenereret randomisering i RedCap-databasen, tilgængelig fra operationsstuen. Operationssygeplejersken fører tilsyn med randomiseringen. Efter første insufflation og portplacering ved 12 mmHg ekssuffleres CO2, og randomisering påbegyndes. Udsigten til trykmonitoren blokeret for kirurgerne af operationssygeplejersken. Sygeplejersken ændrer trykket efter randomisering, standard (12 mmHg) eller lav (8 mmHg). Operationssygeplejersken vil til enhver tid kunne se det aktuelle intraabdominale tryk.

Under operationen må kirurgen til enhver tid hæve trykket til 12 mmHg, hvis eksponeringen er dårlig, og driftssikkerheden kompromitteres. For deltagere i standardtrykgruppen vil sygeplejersken simulere en trykændring. Blænding bevares. Kirurgen kan til enhver tid afblænde patienten, hvis det er nødvendigt.

4.8 Effektberegning

For at påvise en klinisk signifikant forskel mellem grupperne på 10 % i det primære endepunkt, QoR15, blev den nødvendige prøvestørrelse beregnet på følgende parametre; en middelværdi i QoR15 på 97, målt seks timer postoperativt i en tidligere undersøgelse, en standardafvigelse i udfaldet på 23 mellem baseline- og otte timer postoperativt, en power på 80% og en type I fejl på 5%. Baseret på ovenstående parametre kræves 84 deltagere i hver arm (lavt versus standardtryk). For at tage højde for frafald er antallet af deltagere øget til 200 (100 i hver arm). Der er ikke planlagt nogen foreløbig analyse.

5 Etiske overvejelser

Undersøgelsen vil ikke påbegyndes før godkendelse fra Komiteen for Sundhedsforskningsetisk. Alle deltagere skal underskrive informeret samtykke og kan til enhver tid trække deres samtykke tilbage. Alle patientdata vil blive behandlet og opbevaret i overensstemmelse med General Data Protection Regulation (GDPR). Alle patientdata, der håndteres uden for enten den krypterede fjernadgangsregisterdataserver eller REDCap-undersøgelsesdatabasen, vil blive fuldstændig anonymiseret og håndteret i overensstemmelse med relevante regler.

5.1 Patientrisikovurdering

Interventionen har tidligere vist sikkerhed ved laparoskopiske procedurer (se indledning). Derfor anses det for at udgøre minimal risiko for patienten. Ydermere er indgrebet let reversibelt, og kirurgen bevarer muligheden for at justere trykket på ethvert tidspunkt under operationen, hvis det skulle anses for nødvendigt for at sikre sikkerheden og opretholde den operationelle kvalitet.