Evaluering av en ny peptidterapi for netthinnesykdommer: AMD, diabetisk retinopati og dystrofier (Retino)

Protokoll for evaluering av en ny peptidbasert terapi ved netthinnedystrofier, aldersrelatert makuladegenerasjon og diabetisk retinopati

Forfattere:

Mohamed Yasser Sayed Saif Prof i oftalmologi, Beni-Suef University Sherin Amer Familiemedisinsk konsulent, Alaa Abdelkarim endokrinologisk konsulent, ACE Cells Lab Ahmed Tamer Sayed Saif assisterende professor i oftalmologi, Fayoum University Passant Sayed Saif Assistant Professor of Ophthalmology for Science and Misr University Teknologi

1. Bakgrunn og begrunnelse Netthinnesykdommer som netthinnedystrofier, aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) og diabetisk retinopati (DR) er blant de viktigste årsakene til blindhet over hele verden. Disse tilstandene skyldes forskjellige patofysiologiske mekanismer, men deler fellestrekk som oksidativt stress, kronisk betennelse og cellulær degenerasjon.

   Den nye behandlingen under evaluering består av lavmolekylære peptider avledet fra fostervev og mesenkymale stamceller (MSC). Formuleringen inneholder også bioaktive vekstfaktorer og essensielle peptider for å støtte retinal helse og regenerering. Sublingual administrering sikrer systemisk absorpsjon og unngår invasive leveringsmetoder.

2. Mål

1. Primære mål

   • Vurder sikkerheten og toleransen til den peptidbaserte behandlingen.
   • Evaluer effekten på netthinnefunksjon og struktur hos pasienter med retinal dystrofier, AMD og DR.

2. Sekundære mål

   • Utforsk forbedringer i synsfunksjon (skarphet, feltfølsomhet).
   • Overvåk endringer i retinal tykkelse og vaskulær helse.
   • Undersøk dens innvirkning på sykdomsbiomarkører i blodet (f.eks. VEGF, oksidative stressmarkører).

3. Studiedesign • Type: Open-label, intervensjonell, enarmsstudie.

   • Varighet: 12 måneder.

   • Deltakere: 150 deltakere, stratifisert likt i tre kohorter:

     • Kohort 1: Netthinnedystrofier (f.eks. makulær dystrofi, Stargardts sykdom).
     • Kohort 2: AMD (både tørre og våte former).
     • Kohort 3: Diabetisk retinopati (moderat NPDR og PDR).

4. Deltakere 4.1 Inkluderingskriterier

   • Voksne i alderen 18-80 år diagnostisert med retinal dystrofier, AMD eller DR.

   • BCVA mellom 20/40 og 20/400 i studieøyet.

   • Bevis på sykdomsprogresjon i løpet av de siste 12 månedene (f.eks. forverret synsskarphet, OCT-endringer).
   • Stabile systemiske forhold som tillater sikker deltakelse. 4.2 Eksklusjonskriterier
   • Aktive øyeinfeksjoner eller betennelser.
   • Nylige øyeoperasjoner (innen 3 måneder).
   • Sameksisterende avansert glaukom eller andre netthinnesykdommer.
   • Graviditet eller amming.
   • Overfølsomhet overfor komponenter i peptidformuleringen.

5. Intervensjon 5.1 Studie medikament

   • Formulering: Sublingual løsning som inneholder peptider avledet fra føtal retinal, synsnerve og nevrale vev, MSC-avledede peptider og blodplatevekstfaktorer.

   • Dosering: 1,0 ml sublingualt, fire ganger daglig. 5.2 Administrasjon

   • Selvadministrert av deltakerne morgen og kveld.

6. Resultatmål 6.1 Primære resultater • Sikkerhet:

   • Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger (AE) over 12 måneder. • Tolerabilitet:
   • Overholdelse av behandlingsregime og deltakerrapportert ubehag. 6.2 Sekundære utfall

1. Funksjonelle resultater:

   o BCVA-endringer målt ved hjelp av ETDRS-diagrammer.

   • Forbedring av synsfeltfølsomhet vurdert ved automatisert perimetri.

2. Strukturelle resultater:

   o Netthinnetykkelse og fotoreseptorintegritet evaluert av SD-OCT.

   o Vaskulær lekkasje og neovaskularisering vurdert ved bruk av fluoresceinangiografi (FA) og OCT-angiografi (OCTA).

3. Biokjemiske og biomarkørresultater:

   • Serum VEGF-nivåer og oksidative stressmarkører.
   • Inflammatoriske cytokinprofiler (f.eks. IL-6, TNF-α).

7. Studieprosedyrer 7.1 Screeningbesøk

1. Informert samtykke: Deltakerne vil gi skriftlig samtykke etter en detaljert forklaring av studien.

2. Grunnlinjevurderinger:

• Omfattende medisinsk og okulær historie.
• BCVA-måling ved hjelp av ETDRS-diagrammer.
• SD-OCT avbildning av netthinnestruktur.
• FA og OCTA for vaskulær vurdering.
• Blodprøvetaking for biomarkører (VEGF, inflammatoriske cytokiner). 7.2 Månedlige oppfølgingsbesøk 1. Sikkerhetsovervåking: Dokumentasjon av bivirkninger og systemisk helsevurdering. 2. Okulære vurderinger:
• BCVA-måling.
• SD-OCT-avbildning for å overvåke retinal tykkelse og integritet.
• OCTA og FA for vaskulære forandringer (hvis indisert). 7.3 Midtpunktsbesøk (6 måneder) 1. Gjenta alle baselinevurderinger, inkludert biomarkører og elektrofysiologi (fullfelts ERG).

7.4 Sluttbesøk (12 måneder)

1. Omfattende evaluering av funksjonelle, strukturelle og biokjemiske resultater.
2. Deltakeres tilbakemelding på terapitolerabilitet og opplevde fordeler.

8. Statistisk analyse

1. Begrunnelse for prøvestørrelse:

o Effektstørrelse og variasjon for BCVA-forbedring og endringer i retinaltykkelse er estimert fra tidligere studier. En prøvestørrelse på 150 sikrer 80 % kraft til å oppdage en klinisk meningsfull forskjell ved et 5 % signifikansnivå.

2. Dataanalyseplan:

• Kontinuerlige variabler (f.eks. BCVA, OCT-målinger) analysert ved bruk av parede t-tester eller ANOVA.
• Andel av respondere (f.eks. de med BCVA-forbedring ≥5 bokstaver) analysert ved hjelp av kjikvadrat-tester.

• Korrelasjonsanalyse mellom biomarkører og funksjonelle utfall.

  9. Etiske hensyn

  1. Overholdelse av forskrifter:

• Utført i henhold til Helsinki-erklæringen og ICH-GCP-retningslinjene. 2. IRB-godkjenning: Sikres før studiestart. 3. Informert samtykke: Deltakerne ga detaljert studieinformasjon og signerte samtykkeskjemaer.

  4. Datakonfidensialitet: Alle deltakerdata anonymisert og sikkert lagret.

  10. Referanser

  1. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global forekomst av aldersrelatert makuladegenerasjon og prognose av sykdomsbyrde. Lancet Glob Health. 2014;2

     . doi:10.1016/S2214-109X(13)70145-1.

  2. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetisk retinopati. Lancet. 2010;376:124-36. doi:10.1016/S0140-6736(09)62124-3.
  3. Scholl HP, Strauss RW, Singh MS, et al. Nye terapier for arvelig netthinnedegenerasjon. Sci Transl Med. 2016;8:368rv6. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2838.
  4. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetisk retinopati og diabetisk makulaødem: patofysiologi, screening og nye terapier. Diabetes omsorg. 2003;26(9):2653-64. doi:10.2337/diacare.26.9.2653.