Valutazione di una nuova terapia peptidica per le malattie della retina: AMD, retinopatia diabetica e distrofie (Retino)

Protocollo per la valutazione di una nuova terapia basata su peptidi nelle distrofie retiniche, nella degenerazione maculare legata all'età e nella retinopatia diabetica

Autori:

Mohamed Yasser Sayed Saif Professore di oftalmologia, Università di Beni-Suef Sherin Amer Consulente di medicina di famiglia, Alaa Abdelkarim Consulente di endocrinologia, ACE Cells Lab Ahmed Tamer Sayed Saif Professore assistente di oftalmologia, Università di Fayoum Passant Sayed Saif Professore assistente di oftalmologia, Misr University for Science and Tecnologia

1. Contesto e logica Le malattie della retina come le distrofie retiniche, la degenerazione maculare legata all'età (AMD) e la retinopatia diabetica (DR) sono tra le principali cause di cecità in tutto il mondo. Queste condizioni derivano da diversi meccanismi fisiopatologici ma condividono caratteristiche comuni come lo stress ossidativo, l’infiammazione cronica e la degenerazione cellulare.

   La nuova terapia in fase di valutazione è costituita da peptidi a basso peso molecolare derivati ​​da tessuti fetali e cellule staminali mesenchimali (MSC). La formulazione incorpora anche fattori di crescita bioattivi e peptidi essenziali per supportare la salute e la rigenerazione della retina. La somministrazione sublinguale garantisce l'assorbimento sistemico ed evita metodi di somministrazione invasivi.

2. Obiettivi

1. Obiettivi primari

   • Valutare la sicurezza e la tollerabilità della terapia a base di peptidi.
   • Valutare i suoi effetti sulla funzione e sulla struttura della retina in pazienti con distrofie retiniche, AMD e DR.

2. Obiettivi secondari

   • Esplora i miglioramenti nella funzione visiva (acuità, sensibilità al campo).
   • Monitorare i cambiamenti nello spessore della retina e nella salute vascolare.
   • Studiare il suo impatto sui biomarcatori della malattia nel sangue (ad esempio, VEGF, marcatori dello stress ossidativo).

3. Disegno dello studio • Tipo: studio in aperto, interventistico, a braccio singolo.

   • Durata: 12 mesi.

   • Partecipanti: 150 partecipanti, stratificati equamente in tre coorti:

     • Coorte 1: distrofie retiniche (ad esempio, distrofia maculare, malattia di Stargardt).
     • Coorte 2: AMD (sia forme secche che umide).
     • Coorte 3: retinopatia diabetica (NPDR e PDR moderati).

4. Partecipanti 4.1 Criteri di inclusione

   • Adulti di età compresa tra 18 e 80 anni con diagnosi di distrofie retiniche, AMD o DR.

   • BCVA compreso tra 20/40 e 20/400 nell'occhio dello studio.

   • Evidenza di progressione della malattia negli ultimi 12 mesi (ad esempio, peggioramento dell'acuità visiva, cambiamenti OCT).
   • Condizioni sistemiche stabili che consentono una partecipazione sicura. 4.2 Criteri di esclusione
   • Infezioni o infiammazioni oculari attive.
   • Interventi oculari recenti (entro 3 mesi).
   • Coesistente glaucoma avanzato o altre malattie della retina.
   • Gravidanza o allattamento.
   • Ipersensibilità ai componenti della formulazione peptidica.

5. Intervento 5.1 Farmaco in studio

   • Formulazione: soluzione sublinguale contenente peptidi derivati ​​dalla retina fetale, dal nervo ottico e dai tessuti neurali, peptidi derivati ​​dalle MSC e fattori di crescita piastrinici.

   • Dosaggio: 1,0 ml per via sublinguale, quattro volte al giorno. 5.2 Amministrazione

   • Autosomministrato dai partecipanti al mattino e alla sera.

6. Misure di risultato 6.1 Risultati primari • Sicurezza:

   • Incidenza e gravità degli eventi avversi (EA) nell'arco di 12 mesi. • Tollerabilità:
   • Aderenza al regime terapeutico e disagio riportato dai partecipanti. 6.2 Risultati secondari

1. Risultati funzionali:

   o Variazioni BCVA misurate utilizzando i grafici ETDRS.

   • Miglioramento della sensibilità del campo visivo valutato mediante perimetria automatizzata.

2. Risultati strutturali:

   o Spessore della retina e integrità dei fotorecettori valutati mediante SD-OCT.

   o Perdite vascolari e neovascolarizzazione valutate utilizzando l'angiografia con fluoresceina (FA) e l'angiografia OCT (OCTA).

3. Risultati biochimici e biomarcatori:

   • Livelli sierici di VEGF e marcatori di stress ossidativo.
   • Profili di citochine infiammatorie (ad esempio, IL-6, TNF-α).

7. Procedure dello studio 7.1 Visita di screening

1. Consenso informato: i partecipanti forniranno il consenso scritto dopo una spiegazione dettagliata dello studio.

2. Valutazioni di base:

• Anamnesi medica e oculare completa.
• Misurazione BCVA utilizzando i grafici ETDRS.
• Imaging SD-OCT della struttura retinica.
• FA e OCTA per la valutazione vascolare.
• Prelievo di sangue per biomarcatori (VEGF, citochine infiammatorie). 7.2 Visite mensili di follow-up 1. Monitoraggio della sicurezza: documentazione degli eventi avversi e valutazione della salute sistemica. 2. Valutazioni oculari:
• Misurazione del BCVA.
• Imaging SD-OCT per monitorare lo spessore e l'integrità della retina.
• OCTA e FA per alterazioni vascolari (se indicato). 7.3 Visita del punto medio (6 mesi) 1. Ripetere tutte le valutazioni di base, inclusi biomarcatori ed elettrofisiologia (ERG a campo intero).

7.4 Visita di fine studio (12 mesi)

1. Valutazione completa dei risultati funzionali, strutturali e biochimici.
2. Feedback dei partecipanti sulla tollerabilità della terapia e sui benefici percepiti.

8. Analisi statistica

1. Giustificazione della dimensione del campione:

o L'entità dell'effetto e la variabilità per il miglioramento della BCVA e le variazioni dello spessore retinico sono stimate da studi precedenti. Una dimensione del campione di 150 garantisce una potenza dell'80% per rilevare una differenza clinicamente significativa a un livello di significatività del 5%.

2. Piano di analisi dei dati:

• Variabili continue (ad esempio, BCVA, metriche OCT) analizzate utilizzando test t accoppiati o ANOVA.
• Proporzioni di rispondenti (ad esempio, quelli con miglioramento BCVA ≥ 5 lettere) analizzate utilizzando test chi-quadrato.

• Analisi di correlazione tra biomarcatori ed esiti funzionali.

  9. Considerazioni etiche

  1. Conformità normativa:

• Condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki e le linee guida ICH-GCP. 2. Approvazione IRB: garantita prima dell'inizio dello studio. 3. Consenso informato: i partecipanti hanno fornito informazioni dettagliate sullo studio e moduli di consenso firmati.

  4. Riservatezza dei dati: tutti i dati dei partecipanti sono resi anonimi e archiviati in modo sicuro.

  10. Riferimenti

  1. Wong WL, Su X, Li X et al. Prevalenza globale della degenerazione maculare legata all’età e proiezione del carico della malattia. Lancet Global Salute. 2014;2

     . doi:10.1016/S2214-109X(13)70145-1.

  2. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Retinopatia diabetica. Lancetta. 2010;376:124-36. doi:10.1016/S0140-6736(09)62124-3.
  3. Scholl HP, Strauss RW, Singh MS et al. Terapie emergenti per la degenerazione retinica ereditaria. Sci Transl Med. 2016;8:368rv6. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2838.
  4. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Retinopatia diabetica ed edema maculare diabetico: fisiopatologia, screening e nuove terapie. Cura del diabete. 2003;26(9):2653-64. doi:10.2337/diacare.26.9.2653.