Avaliando uma nova terapia peptídica para doenças da retina: DMRI, retinopatia diabética e distrofias (Retino)

Protocolo para avaliação de uma nova terapia baseada em peptídeos em distrofias retinianas, degeneração macular relacionada à idade e retinopatia diabética

Autores:

Mohamed Yasser Sayed Saif Prof de oftalmologia, Beni-Suef University Sherin Amer Consultor de medicina familiar, Alaa Abdelkarim Consultor de endocrinologia, ACE Cells Lab Ahmed Tamer Sayed Saif Professor assistente de oftalmologia, Fayoum University Passant Sayed Saif Professor assistente de oftalmologia, Misr University for Science e Tecnologia

1. Antecedentes e justificativa Doenças da retina, como distrofias retinianas, degeneração macular relacionada à idade (DMRI) e retinopatia diabética (RD) estão entre as principais causas de cegueira em todo o mundo. Estas condições resultam de diferentes mecanismos fisiopatológicos, mas partilham características comuns como stress oxidativo, inflamação crónica e degeneração celular.

   A nova terapia em avaliação consiste em peptídeos de baixo peso molecular derivados de tecidos fetais e células-tronco mesenquimais (MSCs). A formulação também incorpora fatores de crescimento bioativos e peptídeos essenciais para apoiar a saúde e a regeneração da retina. A administração sublingual garante a absorção sistêmica e evita métodos de administração invasivos.

2. Objetivos

1. Objetivos Primários

   • Avalie a segurança e tolerabilidade da terapia baseada em peptídeos.
   • Avalie seus efeitos na função e estrutura da retina em pacientes com distrofias retinianas, DMRI e RD.

2. Objetivos Secundários

   • Explore melhorias na função visual (acuidade, sensibilidade de campo).
   • Monitore alterações na espessura da retina e na saúde vascular.
   • Investigue seu impacto nos biomarcadores de doenças no sangue (por exemplo, VEGF, marcadores de estresse oxidativo).

3. Desenho do estudo • Tipo: Estudo aberto, intervencionista, de braço único.

   • Duração: 12 meses.

   • Participantes: 150 participantes, estratificados igualmente em três coortes:

     • Coorte 1: Distrofias retinais (por exemplo, distrofia macular, doença de Stargardt).
     • Coorte 2: DMRI (formas seca e úmida).
     • Coorte 3: Retinopatia diabética (NPDR e PDR moderada).

4. Participantes 4.1 Critérios de Inclusão

   • Adultos entre 18 e 80 anos com diagnóstico de distrofias retinianas, DMRI ou RD.

   • BCVA entre 20/40 e 20/400 no olho do estudo.

   • Evidência de progressão da doença nos últimos 12 meses (por exemplo, piora da acuidade visual, alterações na OCT).
   • Condições sistémicas estáveis ​​que permitam uma participação segura. 4.2 Critérios de Exclusão
   • Infecções oculares ativas ou inflamação.
   • Cirurgias oculares recentes (dentro de 3 meses).
   • Glaucoma avançado coexistente ou outras doenças da retina.
   • Gravidez ou amamentação.
   • Hipersensibilidade aos componentes da formulação peptídica.

5. Intervenção 5.1 Medicamento em Estudo

   • Formulação: Solução sublingual contendo peptídeos derivados de retina fetal, nervo óptico e tecidos neurais, peptídeos derivados de MSC e fatores de crescimento plaquetário.

   • Dosagem: 1,0 mL por via sublingual, quatro vezes ao dia. 5.2 Administração

   • Autoadministrado pelos participantes de manhã e à noite.

6. Medidas de Resultados 6.1 Resultados Primários • Segurança:

   • Incidência e gravidade de eventos adversos (EAs) ao longo de 12 meses. • Tolerabilidade:
   • Adesão ao regime de tratamento e desconforto relatado pelos participantes. 6.2 Resultados Secundários

1. Resultados Funcionais:

   o Alterações do BCVA medidas através de gráficos ETDRS.

   • Melhoria da sensibilidade do campo visual avaliada por perimetria automatizada.

2. Resultados Estruturais:

   o Espessura da retina e integridade dos fotorreceptores avaliadas por SD-OCT.

   o Vazamento vascular e neovascularização avaliados por meio de angiografia fluoresceínica (FA) e angiografia OCT (OCTA).

3. Resultados bioquímicos e de biomarcadores:

   • Níveis séricos de VEGF e marcadores de estresse oxidativo.
   • Perfis de citocinas inflamatórias (por exemplo, IL-6, TNF-α).

7. Procedimentos do Estudo 7.1 Visita de Triagem

1. Consentimento Livre e Esclarecido: Os participantes fornecerão consentimento por escrito após uma explicação detalhada do estudo.

2. Avaliações de base:

• História médica e ocular abrangente.
• Medição de BCVA usando gráficos ETDRS.
• Imagem SD-OCT da estrutura da retina.
• FA e OCTA para avaliação vascular.
• Amostragem de sangue para biomarcadores (VEGF, citocinas inflamatórias). 7.2 Visitas de Acompanhamento Mensais 1. Monitoramento de Segurança: Documentação de EAs e avaliação sistêmica de saúde. 2. Avaliações oculares:
• Medição BCVA.
• Imagem SD-OCT para monitorar a espessura e integridade da retina.
• OCTA e FA para alterações vasculares (se indicado). 7.3 Visita intermediária (6 meses) 1. Repita todas as avaliações iniciais, incluindo biomarcadores e eletrofisiologia (ERG de campo completo).

7.4 Visita de final de estudo (12 meses)

1. Avaliação abrangente de resultados funcionais, estruturais e bioquímicos.
2. Feedback dos participantes sobre a tolerabilidade da terapia e benefícios percebidos.

8. Análise Estatística

1. Justificativa do tamanho da amostra:

o O tamanho do efeito e a variabilidade para melhoria do BCVA e alterações na espessura da retina são estimados a partir de estudos anteriores. Um tamanho de amostra de 150 garante 80% de poder para detectar uma diferença clinicamente significativa a um nível de significância de 5%.

2. Plano de Análise de Dados:

• Variáveis ​​contínuas (por exemplo, BCVA, métricas OCT) analisadas usando testes t pareados ou ANOVA.
• Proporções de respondedores (por exemplo, aqueles com melhora do BCVA ≥5 letras) analisadas por meio de testes de qui-quadrado.

• Análise de correlação entre biomarcadores e resultados funcionais.

  9. Considerações Éticas

  1. Conformidade Regulatória:

• Conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e as diretrizes do ICH-GCP. 2. Aprovação do IRB: garantida antes do início do estudo. 3. Consentimento Livre e Esclarecido: Os participantes forneceram informações detalhadas do estudo e assinaram formulários de consentimento.

  4. Confidencialidade dos dados: Todos os dados dos participantes são anonimizados e armazenados com segurança.

  10. Referências

  1. Wong WL, Su X, Li X, et al. Prevalência global de degeneração macular relacionada à idade e projeção da carga de doenças. Lanceta Glob Saúde. 2014;2

     . doi:10.1016/S2214-109X(13)70145-1.

  2. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Retinopatia diabética. Lanceta. 2010;376:124-36. doi:10.1016/S0140-6736(09)62124-3.
  3. Scholl HP, Strauss RW, Singh MS, et al. Terapias emergentes para degeneração retiniana hereditária. Sci Transl Med. 2016;8:368rv6. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2838.
  4. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Retinopatia diabética e edema macular diabético: fisiopatologia, triagem e novas terapias. Cuidados com diabetes. 2003;26(9):2653-64. doi:10.2337/diacare.26.9.2653.