Evaluierung einer neuen Peptidtherapie für Netzhauterkrankungen: AMD, diabetische Retinopathie und Dystrophien (Retino)

Protokoll zur Bewertung einer neuartigen peptidbasierten Therapie bei Netzhautdystrophien, altersbedingter Makuladegeneration und diabetischer Retinopathie

Autoren:

Mohamed Yasser Sayed Saif Professor für Augenheilkunde, Beni-Suef-Universität Sherin Amer Berater für Familienmedizin, Alaa Abdelkarim Berater für Endokrinologie, ACE Cells Lab Ahmed Tamer Sayed Saif Assistenzprofessor für Augenheilkunde, Fayoum-Universität Passant Sayed Saif Assistenzprofessor für Augenheilkunde, Misr University for Science and Technologie

1. Hintergrund und Begründung Netzhauterkrankungen wie Netzhautdystrophien, altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und diabetische Retinopathie (DR) gehören weltweit zu den häufigsten Ursachen für Blindheit. Diese Erkrankungen resultieren aus unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen, haben jedoch gemeinsame Merkmale wie oxidativen Stress, chronische Entzündungen und Zelldegeneration.

   Die untersuchte neuartige Therapie besteht aus Peptiden mit niedrigem Molekulargewicht, die aus fötalen Geweben und mesenchymalen Stammzellen (MSCs) stammen. Die Formulierung enthält außerdem bioaktive Wachstumsfaktoren und essentielle Peptide, um die Gesundheit und Regeneration der Netzhaut zu unterstützen. Die sublinguale Verabreichung gewährleistet eine systemische Absorption und vermeidet invasive Verabreichungsmethoden.

2. Ziele

1. Hauptziele

   • Bewerten Sie die Sicherheit und Verträglichkeit der peptidbasierten Therapie.
   • Bewerten Sie die Auswirkungen auf die Funktion und Struktur der Netzhaut bei Patienten mit Netzhautdystrophien, AMD und DR.

2. Sekundäre Ziele

   • Entdecken Sie Verbesserungen der Sehfunktion (Schärfe, Feldempfindlichkeit).
   • Überwachen Sie Veränderungen der Netzhautdicke und der Gefäßgesundheit.
   • Untersuchen Sie seinen Einfluss auf Krankheitsbiomarker im Blut (z. B. VEGF, Marker für oxidativen Stress).

3. Studiendesign • Typ: Offene, interventionelle, einarmige Studie.

   • Dauer: 12 Monate.

   • Teilnehmer: 150 Teilnehmer, gleichmäßig in drei Kohorten geschichtet:

     • Kohorte 1: Netzhautdystrophien (z. B. Makuladystrophie, Stargardt-Krankheit).
     • Kohorte 2: AMD (sowohl trockene als auch feuchte Formen).
     • Kohorte 3: Diabetische Retinopathie (moderate NPDR und PDR).

4. Teilnehmer 4.1 Einschlusskriterien

   • Erwachsene im Alter von 18 bis 80 Jahren, bei denen Netzhautdystrophien, AMD oder DR diagnostiziert wurden.

   • BCVA zwischen 20/40 und 20/400 im Studienauge.

   • Hinweise auf eine Krankheitsprogression innerhalb der letzten 12 Monate (z. B. Verschlechterung der Sehschärfe, OCT-Veränderungen).
   • Stabile systemische Bedingungen, die eine sichere Teilnahme ermöglichen. 4.2 Ausschlusskriterien
   • Aktive Augeninfektionen oder Entzündungen.
   • Kürzliche Augenoperationen (innerhalb von 3 Monaten).
   • Gleichzeitig bestehendes fortgeschrittenes Glaukom oder andere Netzhauterkrankungen.
   • Schwangerschaft oder Stillzeit.
   • Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Peptidformulierung.

5. Intervention 5.1 Studienmedikament

   • Formulierung: Sublinguale Lösung mit Peptiden aus fötalem Netzhaut-, Sehnerven- und Nervengewebe, von MSC abgeleiteten Peptiden und Thrombozytenwachstumsfaktoren.

   • Dosierung: 1,0 ml sublingual, viermal täglich. 5.2 Verwaltung

   • Selbstverabreichung durch die Teilnehmer morgens und abends.

6. Ergebnismaße 6.1 Primäre Ergebnisse • ​​Sicherheit:

   • Inzidenz und Schwere unerwünschter Ereignisse (UE) über 12 Monate. • Verträglichkeit:
   • Einhaltung des Behandlungsplans und von Teilnehmern gemeldete Beschwerden. 6.2 Sekundäre Ergebnisse

1. Funktionelle Ergebnisse:

   o BCVA-Änderungen, gemessen mithilfe von ETDRS-Diagrammen.

   • Verbesserung der Gesichtsfeldempfindlichkeit, bewertet durch automatisierte Perimetrie.

2. Strukturelle Ergebnisse:

   o Netzhautdicke und Photorezeptorintegrität, bewertet durch SD-OCT.

   o Gefäßleckage und Neovaskularisation, beurteilt mittels Fluoreszenzangiographie (FA) und OCT-Angiographie (OCTA).

3. Biochemische und Biomarker-Ergebnisse:

   • Serum-VEGF-Spiegel und Marker für oxidativen Stress.
   • Entzündliche Zytokinprofile (z. B. IL-6, TNF-α).

7. Studienverfahren 7.1 Screening-Besuch

1. Einverständniserklärung: Die Teilnehmer geben nach einer ausführlichen Erläuterung der Studie eine schriftliche Einwilligung.

2. Basisbewertungen:

• Umfassende medizinische und Augenanamnese.
• BCVA-Messung mithilfe von ETDRS-Diagrammen.
• SD-OCT-Bildgebung der Netzhautstruktur.
• FA und OCTA zur Gefäßbeurteilung.
• Blutentnahme für Biomarker (VEGF, entzündliche Zytokine). 7.2 Monatliche Nachuntersuchungen 1. Sicherheitsüberwachung: Dokumentation von Nebenwirkungen und systemische Gesundheitsbewertung. 2. Augenuntersuchungen:
• BCVA-Messung.
• SD-OCT-Bildgebung zur Überwachung der Netzhautdicke und -integrität.
• OCTA und FA für Gefäßveränderungen (falls angezeigt). 7.3 Halbzeitbesuch (6 Monate) 1. Wiederholen Sie alle Basisuntersuchungen, einschließlich Biomarker und Elektrophysiologie (Vollfeld-ERG).

7.4 Studienabschlussbesuch (12 Monate)

1. Umfassende Bewertung funktioneller, struktureller und biochemischer Ergebnisse.
2. Feedback der Teilnehmer zur Verträglichkeit der Therapie und zum wahrgenommenen Nutzen.

8. Statistische Analyse

1. Begründung der Stichprobengröße:

o Effektgröße und Variabilität für die BCVA-Verbesserung und Veränderungen der Netzhautdicke werden anhand früherer Studien geschätzt. Eine Stichprobengröße von 150 gewährleistet eine Aussagekraft von 80 % zur Erkennung eines klinisch bedeutsamen Unterschieds bei einem Signifikanzniveau von 5 %.

2. Datenanalyseplan:

• Kontinuierliche Variablen (z. B. BCVA, OCT-Metriken), analysiert mit gepaarten T-Tests oder ANOVA.
• Anteile der Responder (z. B. solche mit einer BCVA-Verbesserung ≥5 Buchstaben), analysiert mithilfe von Chi-Quadrat-Tests.

• Korrelationsanalyse zwischen Biomarkern und funktionellen Ergebnissen.

  9. Ethische Überlegungen

  1. Einhaltung gesetzlicher Vorschriften:

• Durchgeführt gemäß der Deklaration von Helsinki und den ICH-GCP-Richtlinien. 2. IRB-Genehmigung: Vor Studienbeginn gesichert. 3. Einverständniserklärung: Die Teilnehmer stellten detaillierte Studieninformationen zur Verfügung und unterzeichneten Einverständniserklärungen.

  4. Vertraulichkeit der Daten: Alle Teilnehmerdaten werden anonymisiert und sicher gespeichert.

  10. Referenzen

  1. Wong WL, Su X, Li X, et al. Globale Prävalenz der altersbedingten Makuladegeneration und Projektion der Krankheitslast. Lancet Glob Health. 2014;2

     . doi:10.1016/S2214-109X(13)70145-1.

  2. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetische Retinopathie. Lanzette. 2010;376:124-36. doi:10.1016/S0140-6736(09)62124-3.
  3. Scholl HP, Strauss RW, Singh MS, et al. Neue Therapien für die erbliche Netzhautdegeneration. Sci Transl Med. 2016;8:368rv6. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2838.
  4. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetische Retinopathie und diabetisches Makulaödem: Pathophysiologie, Screening und neuartige Therapien. Diabetesversorgung. 2003;26(9):2653-64. doi:10.2337/diacare.26.9.2653.