Evaluering af en ny peptidterapi til nethindesygdomme: AMD, diabetisk retinopati og dystrofier (Retino)

Protokol til evaluering af en ny peptidbaseret terapi ved nethindedystrofier, aldersrelateret makuladegeneration og diabetisk retinopati

Forfattere:

Mohamed Yasser Sayed Saif Prof i oftalmologi, Beni-Suef University Sherin Amer Familiemedicinsk konsulent, Alaa Abdelkarim endokrinologisk konsulent, ACE Cells Lab Ahmed Tamer Sayed Saif Adjunkt i oftalmologi, Fayoum University Passant Sayed Saif Assistant Professor of Ophthalmology for Science and Misr University Teknologi

1. Baggrund og begrundelse Nethindesygdomme såsom nethindedystrofier, aldersrelateret makuladegeneration (AMD) og diabetisk retinopati (DR) er blandt de førende årsager til blindhed på verdensplan. Disse tilstande skyldes forskellige patofysiologiske mekanismer, men deler fælles træk som oxidativt stress, kronisk inflammation og cellulær degeneration.

   Den nye terapi under evaluering består af lavmolekylære peptider afledt af føtalt væv og mesenkymale stamceller (MSC'er). Formuleringen inkorporerer også bioaktive vækstfaktorer og essentielle peptider for at understøtte retinal sundhed og regenerering. Sublingual administration sikrer systemisk absorption og undgår invasive leveringsmetoder.

2. Mål

1. Primære mål

   • Vurder sikkerheden og tolerabiliteten af ​​den peptidbaserede terapi.
   • Evaluer dets virkninger på nethindens funktion og struktur hos patienter med nethindedystrofier, AMD og DR.

2. Sekundære mål

   • Udforsk forbedringer i synsfunktionen (skarphed, feltfølsomhed).
   • Overvåg ændringer i nethindens tykkelse og vaskulær sundhed.
   • Undersøg dets indvirkning på sygdomsbiomarkører i blodet (f.eks. VEGF, oxidative stressmarkører).

3. Undersøgelsesdesign • Type: Open-label, interventionel, enkeltarmsundersøgelse.

   • Varighed: 12 måneder.

   • Deltagere: 150 deltagere, stratificeret ligeligt i tre kohorter:

     • Kohorte 1: Nethindedystrofier (f.eks. makulær dystrofi, Stargardts sygdom).
     • Kohorte 2: AMD (både tørre og våde former).
     • Kohorte 3: Diabetisk retinopati (moderat NPDR og PDR).

4. Deltagere 4.1 Inklusionskriterier

   • Voksne i alderen 18-80 år diagnosticeret med retinal dystrofier, AMD eller DR.

   • BCVA mellem 20/40 og 20/400 i undersøgelsesøjet.

   • Bevis på sygdomsprogression inden for de sidste 12 måneder (f.eks. forværret synsstyrke, OCT-ændringer).
   • Stabile systemiske forhold, der tillader sikker deltagelse. 4.2 Eksklusionskriterier
   • Aktive øjeninfektioner eller betændelse.
   • Nylige øjenoperationer (inden for 3 måneder).
   • Sameksisterende fremskreden glaukom eller andre nethindesygdomme.
   • Graviditet eller amning.
   • Overfølsomhed over for komponenter i peptidformuleringen.

5. Intervention 5.1 Undersøgelse af lægemiddel

   • Formulering: Sublingual opløsning indeholdende peptider afledt af føtal retinal, synsnerve og neurale væv, MSC-afledte peptider og blodpladevækstfaktorer.

   • Dosering: 1,0 ml sublingualt, fire gange dagligt. 5.2 Administration

   • Selvadministreret af deltagerne morgen og aften.

6. Resultatmål 6.1 Primære resultater • Sikkerhed:

   • Forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger (AE'er) over 12 måneder. • Tolerabilitet:
   • Overholdelse af behandlingsregimen og deltagerrapporteret ubehag. 6.2 Sekundære resultater

1. Funktionelle resultater:

   o BCVA-ændringer målt ved hjælp af ETDRS-diagrammer.

   • Forbedring af synsfeltsfølsomhed vurderet ved automatiseret perimetri.

2. Strukturelle resultater:

   o Nethindens tykkelse og fotoreceptorintegritet evalueret af SD-OCT.

   o Vaskulær lækage og neovaskularisering vurderet ved hjælp af fluorescein angiografi (FA) og OCT angiografi (OCTA).

3. Biokemiske og biomarkørresultater:

   • Serum VEGF niveauer og oxidative stress markører.
   • Inflammatoriske cytokinprofiler (f.eks. IL-6, TNF-a).

7. Undersøgelsesprocedurer 7.1 Screeningsbesøg

1. Informeret samtykke: Deltagerne skal give skriftligt samtykke efter en detaljeret forklaring af undersøgelsen.

2. Baseline vurderinger:

• Omfattende medicinsk og okulær historie.
• BCVA-måling ved hjælp af ETDRS-diagrammer.
• SD-OCT billeddannelse af nethindens struktur.
• FA og OCTA til vaskulær vurdering.
• Blodprøvetagning for biomarkører (VEGF, inflammatoriske cytokiner). 7.2 Månedlige opfølgningsbesøg 1. Sikkerhedsovervågning: Dokumentation af bivirkninger og systemisk sundhedsvurdering. 2. Øjenvurderinger:
• BCVA måling.
• SD-OCT-billeddannelse til at overvåge nethindens tykkelse og integritet.
• OCTA og FA for vaskulære ændringer (hvis indiceret). 7.3 Midtpunktsbesøg (6 måneder) 1. Gentag alle baselinevurderinger, inklusive biomarkører og elektrofysiologi (fuldfelts ERG).

7.4 Afslutning af studiebesøg (12 måneder)

1. Omfattende evaluering af funktionelle, strukturelle og biokemiske resultater.
2. Deltagerfeedback om terapitolerabilitet og oplevede fordele.

8. Statistisk analyse

1. Begrundelse for prøvestørrelse:

o Effektstørrelse og variabilitet for BCVA-forbedring og ændringer i nethindetykkelsen er estimeret ud fra tidligere undersøgelser. En prøvestørrelse på 150 sikrer 80 % kraft til at detektere en klinisk meningsfuld forskel ved et 5 % signifikansniveau.

2. Dataanalyseplan:

• Kontinuerlige variabler (f.eks. BCVA, OCT-metrikker) analyseret ved hjælp af parrede t-tests eller ANOVA.
• Andele af respondere (f.eks. dem med BCVA-forbedring ≥5 bogstaver) analyseret ved hjælp af chi-kvadrat-tests.

• Korrelationsanalyse mellem biomarkører og funktionelle resultater.

  9. Etiske overvejelser

  1. Regulativ overholdelse:

• Udført i henhold til Helsinki-erklæringen og ICH-GCP-retningslinjer. 2. IRB-godkendelse: Sikret før studiestart. 3. Informeret samtykke: Deltagerne gav detaljerede undersøgelsesoplysninger og underskrev samtykkeformularer.

  4. Datafortrolighed: Alle deltagerdata anonymiseres og opbevares sikkert.

  10. Referencer

  1. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global forekomst af aldersrelateret makuladegeneration og sygdomsbyrdefremskrivning. Lancet Glob Health. 2014;2

     . doi:10.1016/S2214-109X(13)70145-1.

  2. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetisk retinopati. Lancet. 2010;376:124-36. doi:10.1016/S0140-6736(09)62124-3.
  3. Scholl HP, Strauss RW, Singh MS, et al. Nye terapier for arvelig nethindegeneration. Sci Transl Med. 2016;8:368rv6. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2838.
  4. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetisk retinopati og diabetisk makulaødem: patofysiologi, screening og nye terapier. Diabetes pleje. 2003;26(9):2653-64. doi:10.2337/diacare.26.9.2653.