Evaluatie van een nieuwe peptidetherapie voor netvliesziekten: AMD, diabetische retinopathie en dystrofieën (Retino)

Protocol voor het evalueren van een nieuwe, op peptiden gebaseerde therapie bij netvliesdystrofieën, leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en diabetische retinopathie

Auteurs:

Mohamed Yasser Sayed Saif Prof. oogheelkunde, Beni-Suef Universiteit Sherin Amer Adviseur huisartsgeneeskunde, Alaa Abdelkarim Endocrinologieconsulent, ACE Cells Lab Ahmed Tamer Sayed Saif Universitair docent oogheelkunde, Fayoum Universiteit Passant Sayed Saif Universitair docent Oogheelkunde, Misr Universiteit voor Wetenschap en Wetenschap Technologie

1. Achtergrond en grondgedachte Netvliesziekten zoals netvliesdystrofieën, leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) en diabetische retinopathie (DR) behoren wereldwijd tot de belangrijkste oorzaken van blindheid. Deze aandoeningen zijn het gevolg van verschillende pathofysiologische mechanismen, maar delen gemeenschappelijke kenmerken zoals oxidatieve stress, chronische ontstekingen en cellulaire degeneratie.

   De nieuwe therapie die wordt geëvalueerd, bestaat uit peptiden met een laag molecuulgewicht afkomstig van foetale weefsels en mesenchymale stamcellen (MSC's). De formulering bevat ook bioactieve groeifactoren en essentiële peptiden om de gezondheid en regeneratie van het netvlies te ondersteunen. Sublinguale toediening garandeert systemische absorptie en vermijdt invasieve toedieningsmethoden.

2. Doelstellingen

1. Primaire doelstellingen

   • Beoordeel de veiligheid en verdraagbaarheid van de op peptiden gebaseerde therapie.
   • Evalueer de effecten ervan op de functie en structuur van het netvlies bij patiënten met retinale dystrofieën, AMD en DR.

2. Secundaire doelstellingen

   • Onderzoek verbeteringen in de visuele functie (scherpte, veldgevoeligheid).
   • Houd veranderingen in de dikte van het netvlies en de vasculaire gezondheid in de gaten.
   • Onderzoek de impact ervan op biomarkers van ziekten in het bloed (bijv. VEGF, markers voor oxidatieve stress).

3. Onderzoeksopzet • Type: Open-label, interventioneel, eenarmig onderzoek.

   • Duur: 12 maanden.

   • Deelnemers: 150 deelnemers, gelijkmatig verdeeld over drie cohorten:

     • Cohort 1: Retinale dystrofieën (bijv. maculaire dystrofie, ziekte van Stargardt).
     • Cohort 2: AMD (zowel droge als natte vormen).
     • Cohort 3: Diabetische retinopathie (matige NPDR en PDR).

4. Deelnemers 4.1 Inclusiecriteria

   • Volwassenen in de leeftijd van 18 tot 80 jaar met de diagnose retinale dystrofie, AMD of DR.

   • BCVA tussen 20/40 en 20/400 in het onderzoeksoog.

   • Bewijs van ziekteprogressie in de afgelopen 12 maanden (bijv. verslechtering van de gezichtsscherpte, OCT-veranderingen).
   • Stabiele systemische omstandigheden die veilige deelname mogelijk maken. 4.2 Uitsluitingscriteria
   • Actieve ooginfecties of ontstekingen.
   • Recente oogoperaties (binnen 3 maanden).
   • Gelijktijdig bestaande gevorderde glaucoom of andere netvliesziekten.
   • Zwangerschap of borstvoeding.
   • Overgevoeligheid voor componenten van de peptideformulering.

5. Interventie 5.1 Onderzoeksgeneesmiddel

   • Formulering: Sublinguale oplossing die peptiden bevat die zijn afgeleid van het foetale netvlies, de oogzenuw en neurale weefsels, van MSC afgeleide peptiden en groeifactoren van bloedplaatjes.

   • Dosering: 1,0 ml sublinguaal, viermaal daags. 5.2 Administratie

   • Zelf in te vullen door deelnemers in de ochtend en avond.

6. Resultaatmetingen 6.1 Primaire resultaten • Veiligheid:

   • Incidentie en ernst van bijwerkingen (AE’s) gedurende 12 maanden. • Verdraagbaarheid:
   • Naleving van het behandelregime en door de deelnemer gerapporteerd ongemak. 6.2 Secundaire resultaten

1. Functionele resultaten:

   o BCVA-veranderingen gemeten met behulp van ETDRS-grafieken.

   • Verbetering van de gezichtsveldgevoeligheid beoordeeld door geautomatiseerde perimetrie.

2. Structurele resultaten:

   o Retinadikte en fotoreceptorintegriteit geëvalueerd door SD-OCT.

   o Vasculaire lekkage en neovascularisatie beoordeeld met behulp van fluoresceïne-angiografie (FA) en OCT-angiografie (OCTA).

3. Biochemische en biomarkerresultaten:

   • Serum-VEGF-niveaus en markers voor oxidatieve stress.
   • Inflammatoire cytokineprofielen (bijv. IL-6, TNF-a).

7. Onderzoeksprocedures 7.1 Screeningsbezoek

1. Geïnformeerde toestemming: Deelnemers geven schriftelijke toestemming na een gedetailleerde uitleg van het onderzoek.

2. Basisbeoordelingen:

• Uitgebreide medische en oculaire geschiedenis.
• BCVA-meting met behulp van ETDRS-grafieken.
• SD-OCT-beeldvorming van de netvliesstructuur.
• FA en OCTA voor vasculaire beoordeling.
• Bloedafname voor biomarkers (VEGF, inflammatoire cytokines). 7.2 Maandelijkse vervolgbezoeken 1. Veiligheidsmonitoring: documentatie van bijwerkingen en systemische gezondheidsbeoordeling. 2. Oculaire beoordelingen:
• BCVA-meting.
• SD-OCT-beeldvorming om de dikte en integriteit van het netvlies te controleren.
• OCTA en FA voor vasculaire veranderingen (indien aangegeven). 7.3 Midpointbezoek (6 maanden) 1. Herhaal alle basislijnbeoordelingen, inclusief biomarkers en elektrofysiologie (volledig veld-ERG).

7.4 Eindeonderzoeksbezoek (12 maanden)

1. Uitgebreide evaluatie van functionele, structurele en biochemische resultaten.
2. Feedback van deelnemers over de verdraagbaarheid van de therapie en de waargenomen voordelen.

8. Statistische analyse

1. Rechtvaardiging van de steekproefomvang:

o De effectgrootte en variabiliteit voor BCVA-verbetering en veranderingen in de dikte van het netvlies zijn geschat op basis van eerdere onderzoeken. Een steekproefomvang van 150 garandeert een power van 80% om een ​​klinisch betekenisvol verschil te detecteren bij een significantieniveau van 5%.

2. Data-analyseplan:

• Continue variabelen (bijv. BCVA, OCT-metrieken) geanalyseerd met behulp van gepaarde t-tests of ANOVA.
• Het percentage responders (bijvoorbeeld degenen met een BCVA-verbetering van ≥ 5 letters) werd geanalyseerd met behulp van chikwadraattoetsen.

• Correlatieanalyse tussen biomarkers en functionele uitkomsten.

  9. Ethische overwegingen

  1. Naleving van regelgeving:

• Uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki en de ICH-GCP-richtlijnen. 2. IRB-goedkeuring: beveiligd vóór aanvang van de studie. 3. Geïnformeerde toestemming: Deelnemers verstrekten gedetailleerde onderzoeksinformatie en ondertekenden toestemmingsformulieren.

  4. Gegevensvertrouwelijkheid: alle deelnemersgegevens worden geanonimiseerd en veilig opgeslagen.

  10. Referenties

  1. Wong WL, Su X, Li X, et al. Mondiale prevalentie van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en projectie van de ziektelast. Lancet Glob Gezondheid. 2014;2

     . doi:10.1016/S2214-109X(13)70145-1.

  2. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetische retinopathie. Lancet. 2010;376:124-36. doi:10.1016/S0140-6736(09)62124-3.
  3. Scholl HP, Strauss RW, Singh MS, et al. Opkomende therapieën voor erfelijke netvliesdegeneratie. Sci Transl Med. 2016;8:368rv6. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2838.
  4. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetische retinopathie en diabetisch maculair oedeem: pathofysiologie, screening en nieuwe therapieën. Diabeteszorg. 2003;26(9):2653-64. doi:10.2337/diacare.26.9.2653.