FDG-PET/CT Vs. CT for overvåking av metastatisk brystkreft (MONITOR-RCT)

Bakgrunn brystkreft er den mest diagnostiserte kreften i Europa og over hele verden. Med en kontinuerlig økende forekomst, anslås det at innen 2040 vil brystkreftbyrden øke til mer enn tre millioner nye tilfeller per år over hele verden, med mer enn en million brystkreftrelaterte dødsfall per år (50% økning).

Prognosen for brystkreft forbedres jevnlig på grunn av tidlig påvisning av primær kreft gjennom screeningsprogrammer og revolusjonerer behandlingsutviklingen. Til tross for dette, vil omtrent en tredjedel av pasientene som er diagnostisert med primær brystkreft utvikle metastatisk sykdom. I metastatiske omgivelser har forbedring av terapi gjort brystkreft til en kronisk sykdom med synkende dødelighetsrate, og flere effektive behandlingslinjer er tilgjengelige for metastatiske brystkreftpasienter i dag og i fremtiden. Denne gunstige situasjonen krever nøyaktige metoder for å vurdere respons på behandling for å oppnå den mest effektive behandlingsplanleggingen.

FDG-PET/CT blir i økende grad brukt i kreftscenesettelse. Flere studier har vist forbedret følsomhet for FDG-PET/CT sammenlignet med konvensjonell avbildning for diagnostisering av metastatisk brystkreft i retrospektive og mindre prospektive studier. Vi forventer at FDG-PET/CT vil oppdage sykdomsprogresjon tidligere enn CT hos pasienter som ble behandlet for metastatisk brystkreft, noe som muliggjør tidligere start av andrelinjeterapier. Dette har potensial til å øke den gunstige effekten av andrelinjeterapier på individnivå og resultere i et forsinket behov for tredje linjeterapier, langvarig overlevelse og forbedret livskvalitet sammenlignet med pasienter overvåket med konvensjonell CT.

Foreløpig gis ingen spesifikke anbefalinger for en diagnostisk modalitet for å overvåke behandlingsresponsen hos pasienter med metastatisk brystkreft. Europeiske retningslinjer for klinisk praksis (ESMO) oppgir at det ikke er bevis på noen iscenesettelse eller overvåkningstilnærming for metastatiske brystkreftpasienter som gir generell overlevelsesgevinst i forhold til en annen tilnærming. ESMO antyder at FDG-PET/CT kan gi tidligere veiledning i overvåkningen av bare bein- eller bein-dominerende metastase, men det understrekes at prospektive studier er nødvendig for å studere virkningen av dette på behandlingsbeslutninger og total overlevelse. Dette er beviset som Monitor-RCT vil levere.

Studiemål Det primære målet med Monitor-RCT er å demonstrere at hos pasienter med metastatisk brystkreft er responsovervåking basert på FDG-PET/CT overlegen responsovervåking basert på CT med hensyn til generell overlevelse. Målet vil være basert på anvendelse av standardiserte kriterier for responsevaluering, ved bruk av en passende tilpasning av percistkriteriene for FDG-PET/CT og RECIST1.1-kriteriene for CT.

Sekundære mål for Monitor-RCT er å demonstrere overlegenhet med hensyn til livskvaliteten og eksponering for onkologisk behandling og å undersøke kostnadseffektiviteten.

Følgelig er det primære endepunktet for studien samlet overlevelse. Sekundære endepunkter er livskvalitet, eksponering for onkologisk behandling og kostnadseffektivitet.

Studiedesign Monitor-RCT-studien vil være en internasjonal multisenterstudie. Designet vil være en parallell gruppekomparativ randomisert studie som sammenligner en eksperimentell overvåkningsstrategi basert på FDG-PET/CT med en standard overvåkningsstrategi basert på CT. Åtte sykehussteder i Danmark, to i Italia, og ett i Tyskland vil delta i pasientrekruttering og ledning av studien.

Inkluderingskriterier

Kriterier for inkludering vil være:

Kvinner og menn i alderen ≥ 18 år diagnose av fjerne tilbakefall av metastatisk brystkreft (biopsi-verifisert) eller de novo brystkreft. Hos pasienter med fjern tilbakefall av metastatisk brystkreft er det nødvendig med biopsiverifisering fra en fjern metastase. Hos pasienter med de novo metastatisk brystkreft er biopsiverifisering av primær tumor og diagnostisk avbildning med fjern metastase med et typisk mønster av metastatisk brystkreft nødvendig.

Ansett som kvalifisert for første linje systemisk behandling ansett som kvalifisert for kontinuerlig behandlingsovervåking av skanninger. Signert informerte samtykke deltakere må ha muligheten til å lese og forstå følgende språk basert på deres deltakelsesland: I Danmark må pasienter kunne lese og forstå dansk; I Italia må de kunne lese og forstå italiensk eller engelsk; Og i Tyskland må de kunne lese og forstå tysk eller engelsk.

Eksklusjonskriterier

Kriterier for eksklusjon vil være:

Gravide eller ammende kvinner pågående onkologisk behandling for en annen kreft utelukkende hjernenmetastaseallergi til FDG

Målpopulasjonsdeltakende pasienter bør ha nylig diagnostisert metastatisk brystkreft og bli ansett som kvalifisert for å sette i gang første linje medisinsk behandling og påfølgende regelmessig responsovervåking.

Dette er pasientpopulasjonen som en fordel av FDG-PET/CT-basert responsovervåking forventes. De ligner veldig på kriteriene som definerer populasjonene som er undersøkt i Vogsen et al. (2023) og Naghavi-Behzad et al. (2022).

Livets spørreskjemaer Quality of Life -spørreskjemaer vil være fullført hjemme hver tredje måned i løpet av det første året og hvert halvår senere.

To spørreskjemaer vil bli brukt:

EQ-5D-5L FACT-B I tillegg kan pasienter rapportere klager relatert til gjennomføring av skanninger i et endelig åpent spørsmål på slutten av spørreskjemaene.

Intervensjoner Intervensjonen av interesse er bruk av FDG-PET/CT for responsovervåking sammenlignet med CT for responsovervåking. Bruken av CT som en overvåkningsmodalitet representerer den vanlige omsorgen hos pasienter med metastatisk brystkreft.

FDG-PET/CT-skanninger vil bli evaluert ved bruk av de standardiserte responsevalueringskriteriene for pasienter med metastatisk brystkreft (Premio-kriterier), mens CT-skanningen vil bli evaluert ved bruk av RECIST 1.1-kriteriene. Begge kriteriene tar sikte på å klassifisere pasienten som å ha fullstendig (metabolsk) respons (CR/CMR), delvis (metabolsk) respons (PR/PMR), stabil (metabolsk) sykdom (SD/SMD), tvetydig metabolsk sykdom (EMD) eller progressiv (metabolsk) sykdom (PD).

Premio -settet med kriterier for responsevaluering er en tilpasning av Percist (for å overvåke pasienter med metastatisk brystkreft. Premio -kriteriene er definert basert på data fra Mestar Study, Vogsen et al. (2023), introduserer Nadir -skanningen for sammenligning i tilfeller der sykdommen har regressert sammenlignet med baseline -skanningen.

Klinisk beslutningstaking: For pasienter i intervensjonsgruppen vil klinisk beslutningstaking bli støttet av FDG-PET/CT og Premio, mens den konvensjonelle gruppen vil bli støttet av CE-CT og RECIST 1.1. Beslutningen vil være i begge grupper etter den nåværende standarden i henhold til den lokale praksisen og etter internasjonale retningslinjer. Beslutningen kan inneholde en forespørsel om ytterligere avbildningsprosedyrer. Parametere som toksisitetsprofil og pasientens generelle tilstand vil også påvirke behandlingsbeslutninger. Viktige komponenter i pasientstyring og hovedårsakene til beslutninger om behandling vil bli registrert gjennom hele studien.

Skanningsprosedyre og tolkning: Alle pasienter vil ha baseline -skanninger utført før behandling og ifølge randomiseringsgruppen. Behandlings- og oppfølgingsskanninger vil bli tilnærmet med jevne mellomrom på 9-12 uker eller i henhold til lokale retningslinjer. Valget av diagnostisk modalitet påvirker ikke overvåkningsintervallene eller tidspunktene.

Kontrastforbedret CT av minst brystkassen og magen vil bli utført ved hjelp av diagnostisk skanningskvalitet. Bekken CT kan tilsettes basert på klinisk behov. Skanningsrapportene vil bli laget av spesialister i radiologi med en vurdering i henhold til RECIST 1.1 -kriteriene. FDG-PET/CT vil følge standardretningslinjer fra European Association of Nuclear Medicine. FDG-PET/CT-skanninger vil bli utført på Earl2-sertifiserte PET-skannere, og den kvantitative vurderingen, ved bruk av sulpeak-verdien av den hotteste metastatiske lesjonen, vil basert på Earl2-rekonstruksjonen. CT utført sammen med PET -skanningen vil ha diagnostisk kvalitet og vil ha kontrastforbedring, om ikke kontraindisert. Skannene vil bli vurdert av spesialister i kjernemedisin i henhold til de foreslåtte premio -kriteriene.

I følge RECIST 1.1 og Premio vil sykdomsmålbarhet bli evaluert ved grunnlinjen og under oppfølging i hver studiegruppe. I tilfeller av ingen målbar sykdom i henhold til de respektive kriteriene som er anvendt, vil pasientens skanninger bli vurdert kvalitativt med en parallell responskategorisering. Denne kategoriseringen skiller seg litt fra den som ble brukt i tilfelle målbar sykdom, men den gir fortsatt mulighet for å skille progressiv sykdom fra alle andre stater.

CT- og FDG-PET/CT-skanninger vil bli sett på basert på den eksisterende standardprogramvaren. Visning av FDG-PET/CT-skanninger vil bli videre støttet av programvare utviklet som en del av etableringen av premiokriteriene. Anvendelse av kriteriene er fortsatt en oppgave for radiologer eller spesialister i kjernemedisin.

Resultatvariabler Det primære endepunktet "totaloverlevelse" vil bli adressert basert på den primære utfallsvariabelen "tid fra randomisering til døden".

Det sekundære endepunktet "livskvalitet" vil bli adressert av to utfallsvariabler. Den første er den samlede sammendragspoengene til FACT-B, den andre klagene knyttet til gjennomføringen av skanninger rapportert av pasientene.

Den sekundære endepunktet "eksponering for onkologisk behandling" vil bli adressert av følgende utfallsvariabler som beskriver forskjellige aspekter ved onkologisk behandling:

Erfaring av progresjonsstart av en ny behandlingslinje på grunn av progresjonstid til første progresjonstid fra første til andre progresjonstid fra andre til tredje progresjon som opplever andre diagnostiske prosedyrer sykehusinnleggelse

Det sekundære endepunktet "kostnadseffektivitet" vil bli adressert basert på å relatere utfallsvariablene "total overlevelse" og "livskvalitet" til utfallsvariabelen "kostnader".

Disse utfallsvariablene tilsvarer de forventede fordelene beskrevet ovenfor.

Hensyn til prøvestørrelse Eksempelstørrelse er basert på å bruke en direkte sammenligning av overlevelsesraten etter 42 måneder. Den statistiske testen som endelig brukes, vil være kraftigere på grunn av å oppsummere informasjonen fra alle tidspunkter og justering for prognostiske kovariater.

I studien av Naghavi-Behzad et al. (2022), overlevelsesraten etter 42 måneder var 34% i CT-gruppen og 51% i FDG-PET/CT-gruppen. På grunn av introduksjonen av nye, mer effektive behandlingslinjer det siste tiåret, forventer vi høyere overlevelsesrate i denne RCT. Beregninger av prøvestørrelse er basert på antagelsen om at ekte overlevelsessannsynligheter vil være henholdsvis 39% og 56%. Under denne antagelsen må vi inkludere totalt 420 pasienter for å nå en kraft på 87% (basert på tosidig testing på 5% -nivå).

I følge tidslinjen for studien vil den minimale (planlagte) oppfølgingstiden for pasientene være 36 måneder, og den maksimale oppfølgingstiden vil være 54 måneder. I de ovennevnte beregningene ble det antatt en jevn fordeling av oppfølgingstiden.

Når det gjelder det primære utfallet (overlevelse), forventer vi ikke frafall, da vi også kan stole på nasjonale registre. Derfor blir ikke frafall ikke regnskapsført i beregningen av prøvestørrelse.

Betydningsnivå Et signifikansnivå på 5% (tosidig) vil bli brukt.

Eksponering for stråling Stråledosen er et spørsmål om vurdering. Gjennomsnittlig stråledose per pasient per skanneprosedyre er estimert, i konvensjonell diagnostisk CT, til henholdsvis 9 mSv og i konvensjonell 18F-FDG-PET/CT til ytterligere 4 mSv.