FDG-PET/CT VS. CT för övervakning av metastaserande bröstcancer (MONITOR-RCT)

Bakgrundsbröstcancer är den vanligaste diagnostiserade cancer i Europa och över hela världen. Med en kontinuerligt ökande förekomst uppskattas det att under 2040 kommer bröstcancerbördan att öka till mer än tre miljoner nya fall per år över hela världen, med mer än en miljon bröstcancerrelaterade dödsfall per år (50% ökning).

Prognosen för bröstcancer förbättras stadigt på grund av tidig upptäckt av primär cancer genom screeningprogram och revolutionerar behandlingsutvecklingen. Trots detta kommer ungefär en tredjedel av patienterna som diagnostiserats med primär bröstcancer att utveckla metastaserande sjukdomar. I den metastatiska miljön har terapiförbättringar gjort bröstcancer till en kronisk sjukdom med minskande dödlighet, och flera effektiva behandlingslinjer finns tillgängliga för metastatiska bröstcancerpatienter idag och i framtiden. Denna gynnsamma situation kräver exakta metoder för att bedöma svar på behandling för att uppnå den mest effektiva behandlingsplaneringen.

FDG-PET/CT används alltmer i cancer iscensättning. Flera studier har visat förbättrad känslighet för FDG-PET/CT jämfört med konventionell avbildning för att diagnostisera metastaserande bröstcancer i retrospektiva och mindre prospektiva studier. Vi förväntar oss att FDG-PET/CT kommer att upptäcka sjukdomsprogression tidigare än CT hos patienter som behandlats för metastaserande bröstcancer, vilket möjliggör tidigare start av andra linjeterapier. Detta har potential att öka den gynnsamma effekten av andra linjeterapier på individnivå och resultera i ett försenat behov av tredje linjeterapier, långvarig överlevnad och förbättrad livskvalitet jämfört med patienter som övervakas med konventionell CT.

För närvarande tillhandahålls inga specifika rekommendationer för en diagnostisk modalitet för att övervaka behandlingssvar hos patienter med metastaserande bröstcancer. Europeiska riktlinjer för klinisk praxis (ESMO) uppger att det inte finns några bevis för någon iscensättning eller övervakning av metastatiska bröstcancerpatienter som ger en överlevnadsfördelar över en annan metod. ESMO föreslår att FDG-PET/CT kan ge tidigare vägledning vid övervakning av ben-endast eller benkominerande metastas, men det betonas att prospektiva studier behövs för att studera effekterna av detta på behandlingsbeslut och överlevnad. Detta är bevisen som Monitor-RCT kommer att leverera.

Studiemål Det primära målet med Monitor-RCT är att visa att hos patienter med metastaserande bröstcancer är svarsövervakning baserad på FDG-PET/CT överlägsen svarsövervakning baserad på CT med avseende på total överlevnad. Målet kommer att baseras på att tillämpa standardiserade svarsutvärderingskriterier med en lämplig anpassning av Percist-kriterierna för FDG-PET/CT och RECIST1.1-kriterierna för CT.

Sekundära mål för Monitor-RCT är att visa överlägsenhet med avseende på livskvaliteten och exponeringen för onkologisk behandling och att undersöka kostnadseffektiviteten.

Följaktligen är den primära slutpunkten för studien överlevnad. Sekundära slutpunkter är livskvalitet, exponering för onkologisk behandling och kostnadseffektivitet.

Studiedesign Monitor-RCT-studien kommer att vara en internationell multicenterstudie. Designen kommer att vara en parallell grupp jämförande randomiserad studie som jämför en experimentell övervakningsstrategi baserad på FDG-PET/CT med en standardövervakningsstrategi baserad på CT. Åtta sjukhusplatser i Danmark, två i Italien, och en i Tyskland kommer att delta i patientrekryteringen och ledningen av studien.

Inkluderingskriterier

Kriterier för inkludering kommer att vara:

Kvinnor och män i åldern ≥18 år Diagnos av avlägsna återfallna metastaserande bröstcancer (biopsi-verifierade) eller de novo bröstcancer. Hos patienter med avlägsna återfallna metastaserande bröstcancer krävs biopsi -verifiering från en avlägsen metastas. Hos patienter med de novo metastaserande bröstcancer krävs biopsi -verifiering av primär tumör och diagnostisk avbildning med avlägsen metastas med ett typiskt mönster av metastaserande bröstcancer.

Anses vara berättigad till första systemisk behandling anses vara berättigad till kontinuerlig behandlingsövervakning av skanningar. Undertecknat informerade samtycke Deltagare måste ha förmågan att läsa och förstå följande språk baserat på deras deltagande land: I Danmark måste patienter kunna läsa och förstå danska; I Italien måste de kunna läsa och förstå italienska eller engelska; Och i Tyskland måste de kunna läsa och förstå tyska eller engelska.

Uteslutningskriterier

Kriterier för uteslutning kommer att vara:

Gravid eller ammande kvinnor som pågår onkologisk behandling för en annan cancer exklusivt hjärnmetastasallergi mot FDG

Målpopulationens deltagande patienter bör ha nyligen diagnostiserat metastaserande bröstcancer och anses vara berättigade till att initiera första linjen läkemedel och efterföljande regelbunden svarsövervakning.

Detta är patientpopulationen för vilken en fördel av FDG-PET/CT-baserad svarsövervakning förväntas. De liknar kriterierna som definierar de befolkningar som undersökts i Vogsen et al. (2023) och Naghavi-Behzad et al. (2022).

Frågeformulär för livskvalitetskvalitet Kvalitetsfrågeformulär kommer att fyllas i hemma var tredje månad under det första året och var sjätte månad senare.

Två frågeformulär kommer att användas:

EQ-5D-5L fakta-B Dessutom kan patienter rapportera klagomål relaterade till genomförandet av skanningar i en slutlig öppen fråga i slutet av frågeformulärerna.

Interventioner Interventionen av intresse är användningen av FDG-PET/CT för svarsövervakning jämfört med CT för svarsövervakning. Användningen av CT som en övervakningsmodalitet representerar den vanliga vården hos patienter med metastaserande bröstcancer.

FDG-PET/CT-skanningar kommer att utvärderas med hjälp av de standardiserade responsutvärderingskriterierna för patienter med metastaserande bröstcancer (Premio-kriterier), medan CT-skanningen kommer att utvärderas med hjälp av RECIST 1.1-kriterierna. Båda kriterierna syftar till att klassificera patienten som att ha fullständigt (metaboliskt) svar (CR/CMR), partiellt (metaboliskt) svar (PR/PMR), stabil (metabolisk) sjukdom (SD/SMD), ekvivokal metabolisk sjukdom (EMD) eller progressiv (metabolisk) sjukdom (PD).

Premiouppsättningen av responsutvärderingskriterier är en anpassning av PERCIST (för att övervaka patienter med metastaserande bröstcancer. Premiokriterierna definieras baserat på data från Mestar -studien, Vogsen et al. (2023), introducerar Nadir -skanningen för jämförelse i fall där sjukdomen har regresserat jämfört med baslinjen.

Kliniskt beslutsfattande: För patienter i interventionsgruppen kommer kliniskt beslutsfattande att stödjas av FDG-PET/CT och Premio, medan den konventionella gruppen kommer att stöds av CE-CT och RECIST 1.1. Beslutsfattandet kommer att vara i båda grupperna efter den nuvarande standarden enligt den lokala praxis och följa internationella riktlinjer. Beslutsfattandet kan innehålla en begäran om ytterligare avbildningsförfaranden. Parametrar som toxicitetsprofil och patientens allmänna tillstånd kommer också att påverka behandlingsbeslut. Viktiga komponenter i patienthantering och de främsta orsakerna till behandlingsbeslut kommer att registreras under hela studien.

Skanningsprocedur och tolkning: Alla patienter kommer att ha baslinjescanningar utförda före behandling och enligt randomiseringsgruppen. Behandlings- och uppföljningsskanningar kommer att approximeras med regelbundna intervall på 9-12 veckor eller enligt lokala riktlinjer. Valet av diagnostisk modalitet påverkar inte övervakningsintervallen eller tidpunkterna.

Kontrastförstärkt CT för åtminstone bröstkorgen och buken kommer att utföras med hjälp av diagnostisk skanningskvalitet. Bäcken CT kan läggas till baserat på kliniskt behov. Skanningsrapporterna kommer att göras av specialister inom radiologi med en bedömning enligt RECIST 1.1 -kriterierna. FDG-PET/CT kommer att följa standardriktlinjer från European Association of Nuclear Medicine. FDG-PET/CT-skanningar kommer att genomföras på EARL2-certifierade PET-skannrar och den kvantitativa bedömningen, med hjälp av sulpeak-värdet för den hetaste metastatiska lesionen, kommer att baseras på EARL2-rekonstruktionen. CT som utförs tillsammans med PET -skanningen kommer att vara av diagnostisk kvalitet och kommer att ha kontrastförbättring, om inte kontraindicerad. Skanningarna kommer att bedömas av specialister inom kärnmedicin enligt de föreslagna premiokriterierna.

Enligt Recist 1.1 och Premio kommer sjukdomsmätbarhet att utvärderas vid baslinjen och under uppföljningen i varje studiegrupp. I fall av ingen mätbar sjukdom enligt respektive kriterier som tillämpas kommer patientens skanningar att bedömas kvalitativt med en parallell svarskategorisering. Denna kategorisering skiljer sig något från den som används vid mätbar sjukdom, men den möjliggör fortfarande skillnaden mellan progressiv sjukdom från alla andra tillstånd.

CT- och FDG-PET/CT-skanningar kommer att ses baserat på den befintliga standardprogramvaran. Visning av FDG-PET/CT-skanningar kommer att stödjas ytterligare av programvara utvecklad som en del av inrättandet av premiokriterierna. Tillämpning av kriterierna är fortfarande en uppgift för radiologer eller kärnmedicinsk specialister.

Resultatvariabler Den primära slutpunkten "övergripande överlevnad" kommer att behandlas baserat på den primära utfallsvariabeln "tid från randomisering till dödsfall".

Den sekundära slutpunkten "livskvalitet" kommer att behandlas med två resultatvariabler. Den första är den totala sammanfattningsresultatet för fakta-B, den andra klagomålen relaterade till genomförandet av skanningar som rapporterats av patienterna.

Den sekundära slutpunkten "Exponering för onkologisk behandling" kommer att behandlas av följande utfallsvariabler som beskriver olika aspekter av onkologisk behandling:

Erfarenhet av progressionsstart av en ny behandlingslinje på grund av progressionstid till första progressionstiden från första till andra progressionstid från andra till tredje progression Upplever andra diagnostiska procedurer sjukhusinläggning

Den sekundära slutpunkten "kostnadseffektivitet" kommer att behandlas baserat på att relatera utfallsvariablerna "övergripande överlevnad" och "livskvalitet" till resultatvariabeln "kostnader".

Dessa resultatvariabler motsvarar de förväntade fördelarna som beskrivs ovan.

Provstorleksöverväganden Exempelstorleksöverväganden är baserade på att använda en direkt jämförelse av överlevnadsnivån efter 42 månader. Det statistiska testet som slutligen används kommer att vara mer kraftfullt på grund av att sammanfatta informationen från alla tidpunkter och justering för prognostiska kovariater.

I studien av Naghavi-Behzad et al. (2022) var överlevnadsgraden efter 42 månader 34% i CT-gruppen och 51% i FDG-PET/CT-gruppen. På grund av införandet av nya, effektivare behandlingslinjer under det senaste decenniet förväntar vi oss högre överlevnad i denna RCT. Beräkningar av provstorlek är baserade på antagandet att verkliga överlevnadssannolikheter kommer att vara 39% respektive 56%. Enligt detta antagande måste vi inkludera totalt 420 patienter för att nå en effekt på 87% (baserad på tvåsidig testning på 5% -nivå).

Enligt tidslinjen för studien kommer den minimala (planerade) uppföljningstiden för patienterna att vara 36 månader och den maximala uppföljningstiden kommer att vara 54 månader. I ovanstående beräkningar antogs en enhetlig fördelning av uppföljningstiden.

När det gäller det primära resultatet (överlevnad) förväntar vi oss inte avfall, eftersom vi också kan lita på nationella register. Därför redovisas inte bortfall i beräkningen av provstorleken.

Betydningsnivå en signifikansnivå på 5% (tvåsidig) kommer att tillämpas.

Exponering för strålning Strålningsdosen är en fråga om övervägande. Den genomsnittliga strålningsdosen per patient per skanningsprocedur uppskattas, i konventionell diagnostisk CT, till 9 mSV och i konventionell 18F-FDG-PET/CT till ytterligare 4 mSV.