FDG-PET/CT vs. TC per il monitoraggio del carcinoma mammario metastatico (MONITOR-RCT)

Il carcinoma mammario di fondo è il cancro più comunemente diagnosticato in Europa e in tutto il mondo. Con un'incidenza in costante aumento, si stima che entro il 2040 l'onere del cancro al seno aumenterà a oltre tre milioni di nuovi casi all'anno in tutto il mondo, con oltre un milione di decessi legati al cancro al seno all'anno (aumento del 50%).

La prognosi del carcinoma mammario sta costantemente migliorando a causa della diagnosi precoce del cancro primario attraverso programmi di screening e rivoluzionando lo sviluppo del trattamento. Nonostante ciò, circa un terzo dei pazienti con diagnosi di carcinoma mammario primario svilupperà una malattia metastatica. In ambito metastatico, i miglioramenti della terapia hanno reso il carcinoma mammario una malattia cronica con tassi di mortalità in calo e oggi sono disponibili diverse linee di trattamento efficaci per i pazienti con carcinoma mammario metastatico. Questa situazione favorevole richiede metodi accurati per valutare la risposta al trattamento per ottenere la pianificazione del trattamento più efficace.

FDG-PET/CT è sempre più utilizzato nella stadiazione del cancro. Diversi studi hanno dimostrato una migliore sensibilità di FDG-PET/CT rispetto all'imaging convenzionale per la diagnosi di carcinoma mammario metastatico in studi prospettici retrospettivi e più piccoli. Ci aspettiamo che FDG-PET/CT rilevi la progressione della malattia prima della TC nei pazienti trattati per il carcinoma mammario metastatico, consentendo l'inizio precedente delle terapie di seconda linea. Ciò ha il potenziale per aumentare l'effetto benefico delle terapie di seconda linea a livello individuale e comportare una necessità ritardata di terapie di terza linea, una sopravvivenza globale prolungata e una migliore qualità della vita rispetto ai pazienti monitorati con TC convenzionale.

Attualmente, non vengono fornite raccomandazioni specifiche per una modalità diagnostica per monitorare la risposta al trattamento in pazienti con carcinoma mammario metastatico. Le linee guida per la pratica clinica europea (ESMO) affermano che non vi sono prove di alcun approccio di stadiazione o monitoraggio per i pazienti con carcinoma mammario metastatico che fornisce un beneficio complessivo di sopravvivenza su un altro approccio. ESMO suggerisce che FDG-PET/CT potrebbe fornire una guida precedente nel monitoraggio delle metastasi solo ossee o predefonanti ossee, ma si sottolinea che sono necessari studi prospettici per studiare l'impatto di ciò sulle decisioni terapeutiche e sulla sopravvivenza complessiva. Questa è la prova che il monitor-RCT fornirà.

Obiettivi di studio L'obiettivo primario del Monitor-RCT è dimostrare che nei pazienti con carcinoma mammario metastatico, il monitoraggio della risposta basato su FDG-PET/CT è superiore al monitoraggio della risposta basato sulla TC rispetto alla sopravvivenza globale. L'obiettivo si baserà sull'applicazione di criteri di valutazione della risposta standardizzati, utilizzando un adattamento appropriato dei criteri percisti per FDG-PET/CT e i criteri RECIST1.1 per la TC.

Gli obiettivi secondari del Monitor-RCT sono dimostrare la superiorità rispetto alla qualità della vita e all'esposizione al trattamento oncologico e di studiare il rapporto costo-efficacia.

Di conseguenza, l'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari sono la qualità della vita, l'esposizione al trattamento oncologico e il rapporto costo-efficacia.

Progettazione dello studio Lo studio Monitor-RCT sarà uno studio multicentrico internazionale. Il progetto sarà uno studio parallelo comparativo randomizzato di gruppo che confronta una strategia di monitoraggio sperimentale basato su FDG-PET/CT con una strategia di monitoraggio standard basata sulla TC. Otto siti ospedalieri in Danimarca, due in Italia e uno in Germania parteciperanno al reclutamento dei pazienti e alla conduzione dello studio.

Criteri di inclusione

I criteri per l'inclusione saranno:

Donne e uomini di età ≥18 anni di diagnosi di carcinoma mammario metastatico recidivato (verificato dalla biopsia) o carcinoma mammario de novo. Nei pazienti con carcinoma mammario metastatico recidivato a distanza, è richiesta la verifica della biopsia da una metastasi a distanza. Nei pazienti con carcinoma mammario metastatico de novo, è necessaria la verifica della biopsia del tumore primario e dell'imaging diagnostico con metastasi a distanza con un modello tipico di carcinoma mammario metastatico.

Considerato ammissibile al trattamento sistemico di prima linea considerato ammissibile al monitoraggio del trattamento continuo da parte delle scansioni. I partecipanti al consenso informato firmato devono avere la capacità di leggere e comprendere le seguenti lingue in base al loro paese di partecipazione: in Danimarca, i pazienti devono essere in grado di leggere e comprendere il danese; In Italia, devono essere in grado di leggere e comprendere l'italiano o l'inglese; E in Germania, devono essere in grado di leggere e comprendere il tedesco o l'inglese.

Criteri di esclusione

I criteri per l'esclusione saranno:

Donne in gravidanza o in allattamento in corso trattamento oncologico per un altro cancro allergy metastasi cerebrali a FDG

I pazienti partecipanti alla popolazione target dovrebbero avere un carcinoma mammario metastatico di nuova diagnosi ed essere considerati idonei per iniziare il trattamento medicinale di prima linea e il successivo monitoraggio della risposta regolare.

Questa è la popolazione di pazienti per la quale è previsto un beneficio dal monitoraggio della risposta basato su FDG-PET/CT. Sono molto simili ai criteri che definiscono le popolazioni studiate in Vogsen et al. (2023) e Naghavi-Behzad et al. (2022).

Questionari di qualità della vita I questionari di qualità della vita saranno completati a casa ogni tre mesi durante il primo anno e ogni sei mesi dopo.

Verranno usati due questionari:

EQ-5D-5L Fact-B Inoltre, i pazienti possono segnalare reclami relativi alla condotta delle scansioni in una domanda aperta finale alla fine dei questionari.

Interventi L'intervento di interesse è l'uso di FDG-PET/CT per il monitoraggio della risposta rispetto alla TC per il monitoraggio della risposta. L'uso della TC come modalità di monitoraggio rappresenta la consueta cure nei pazienti con carcinoma mammario metastatico.

Le scansioni FDG-PET/CT saranno valutate utilizzando i criteri di valutazione della risposta standardizzati per i pazienti con carcinoma mammario metastatico (criteri premi), mentre la scansione TC sarà valutata utilizzando i criteri RECIST 1.1. Entrambi i criteri mirano a classificare il paziente come avere una risposta completa (metabolica) (CR/CMR), risposta parziale (metabolica) (PR/PMR), malattia stabile (metabolica) (SD/SMD), malattia metabolica equivoca (EMD) o malattia progressiva (metabolica) (PD).

Il premi di criteri di valutazione della risposta è un adattamento di percista (per il monitoraggio dei pazienti con carcinoma mammario metastatico. I criteri Premio sono definiti in base ai dati dello studio Mestar, Vogsen et al. (2023), introducendo la scansione Nadir per il confronto nei casi in cui la malattia è regredita rispetto alla scansione di base.

Processo decisionale clinico: per i pazienti nel gruppo di intervento, il processo decisionale clinico sarà supportato da FDG-PET/CT e Premio, mentre il gruppo convenzionale sarà supportato da CE-CT e RECIST 1.1. Il processo decisionale sarà in entrambi i gruppi seguendo lo standard attuale in base alla pratica locale e alle seguenti linee guida internazionali. Il processo decisionale può includere una richiesta di ulteriori procedure di imaging. Parametri come il profilo di tossicità e la condizione generale del paziente influenzeranno anche le decisioni terapeutiche. I principali componenti della gestione dei pazienti e le ragioni principali delle decisioni terapeutiche saranno registrati durante lo studio.

Procedura e interpretazione di scansione: tutti i pazienti avranno eseguiti scansioni di base prima del trattamento e secondo il gruppo di randomizzazione. Le scansioni di trattamento e di follow-up saranno approssimate a intervalli regolari di 9-12 settimane o secondo le linee guida locali. La scelta della modalità diagnostica non influenza gli intervalli di monitoraggio o i punti temporali.

La TC potenziata dal contrasto di almeno il torace e l'addome verrà eseguita utilizzando la qualità della scansione diagnostica. La TC pelvica può essere aggiunta in base alle esigenze cliniche. I rapporti di scansione saranno fatti da specialisti in radiologia con una valutazione secondo i criteri di Recist 1.1. FDG-PET/CT seguirà le linee guida standard dell'Associazione europea della medicina nucleare. Le scansioni FDG-PET/CT saranno condotte su scanner PET certificati Earl2 e la valutazione quantitativa, utilizzando il valore di Sulpeak della lesione metastatica più calda, sarà basata sulla ricostruzione di Earl2. La TC eseguita insieme alla scansione PET sarà di qualità diagnostica e avrà un miglioramento del contrasto, se non controindicato. Le scansioni saranno valutate dagli specialisti della medicina nucleare secondo i criteri premi.

Secondo Recist 1.1 e Premio, la misurabilità della malattia sarà valutata al basale e durante il follow-up in ciascun gruppo di studio. In caso di malattia misurabile in base ai rispettivi criteri applicati, le scansioni del paziente saranno valutate qualitativamente con una categorizzazione di risposta parallela. Questa categorizzazione differisce leggermente da quella utilizzata nel caso di malattie misurabili, ma consente comunque la distinzione di malattie progressive da tutti gli altri stati.

Le scansioni CT e FDG-PET/CT saranno visualizzate in base al software standard esistente. La visualizzazione delle scansioni FDG-PET/CT sarà ulteriormente supportata dal software sviluppato come parte della creazione dei criteri Premio. L'applicazione dei criteri rimane un compito per radiologi o specialisti della medicina nucleare.

Variabili di risultato L'endpoint primario "Sopravvivenza globale" verrà affrontato in base alla variabile di esito primaria "tempo dalla randomizzazione fino alla morte".

L'endpoint secondario "qualità della vita" sarà affrontato da due variabili di risultato. Il primo è il punteggio di sintesi complessivo del fatto-B, il secondo i reclami relativi alla condotta delle scansioni riportate dai pazienti.

L'endpoint secondario "Esposizione al trattamento oncologico" sarà affrontato dalle seguenti variabili di risultato che descrivono diversi aspetti del trattamento oncologico:

Esperienza di progressione di una nuova linea di trattamento a causa del tempo di progressione al primo tempo di progressione dal primo tempo di progressione dal secondo alla terza progressione che sperimenta altre procedure diagnostiche in ospedale

L'endpoint secondario "costo-efficacia" sarà affrontato in base alla relazione delle variabili di risultato "sopravvivenza globale" e "qualità della vita" ai "costi" variabili di risultato.

Queste variabili di risultato corrispondono ai benefici attesi sopra descritti.

Considerazioni sulla dimensione del campione Considerazioni sulla dimensione del campione si basano sull'uso di un confronto diretto dei tassi di sopravvivenza a 42 mesi. Il test statistico finalmente utilizzato sarà più potente a causa di riassumere le informazioni da tutti i punti temporali e l'adeguamento per le covariate prognostiche.

Nello studio di Naghavi-Behzad et al. (2022), il tasso di sopravvivenza dopo 42 mesi era del 34% nel gruppo CT e del 51% nel gruppo FDG-PET/CT. A causa dell'introduzione di nuove linee di trattamento più efficaci nell'ultimo decennio, prevediamo tassi di sopravvivenza più elevati in questo RCT. I calcoli delle dimensioni del campione si basano sul presupposto che le probabilità di sopravvivenza vere saranno rispettivamente del 39% e del 56%. In base a questo presupposto, dobbiamo includere 420 pazienti complessivi per raggiungere una potenza dell'87% (in base a test a due lati al livello del 5%).

Secondo la sequenza temporale dello studio, il tempo di follow-up minimo (pianificato) dei pazienti sarà di 36 mesi e il tempo di follow-up massimo sarà di 54 mesi. Nei calcoli di cui sopra, è stata assunta una distribuzione uniforme del tempo di follow-up.

Per quanto riguarda il risultato primario (sopravvivenza), non prevediamo abbandoni, poiché possiamo fare affidamento anche sui registri nazionali. Pertanto non sono considerati i drop-out nel calcolo della dimensione del campione.

Verrà applicato un livello di significatività di un livello di significatività del 5% (due lati).

Esposizione alle radiazioni La dose di radiazione è un problema di considerazione. La dose media di radiazioni per paziente per procedura di scansione è stimata, nella TC diagnostica convenzionale, essere 9 MSV e in 18F-FDG-PET/CT convenzionali rispettivamente a 4 msv aggiuntivi.