FDG-PET/CT Vs. CT voor het monitoren van metastatische borstkanker (MONITOR-RCT)

Achtergrondborstkanker is de meest gediagnosticeerde kanker in Europa en wereldwijd. Met een continu toenemende incidentie wordt geschat dat tegen 2040 de last van borstkanker zal toenemen tot meer dan drie miljoen nieuwe gevallen per jaar wereldwijd, met meer dan een miljoen borstkankergerelateerde sterfgevallen per jaar (50% toename).

De prognose van borstkanker verbetert gestaag door de vroege detectie van primaire kanker door screeningprogramma's en een revolutie teweeg te brengen in de ontwikkeling van de behandeling. Desondanks zal ongeveer een derde van de patiënten met de diagnose van primaire borstkanker metastatische ziekte ontwikkelen. In de metastatische setting hebben therapieverbeteringen borstkanker tot een chronische ziekte gemaakt met dalende sterftecijfers, en er zijn verschillende effectieve behandelingslijnen beschikbaar voor metastatische borstkankerpatiënten tegenwoordig en in de toekomst. Deze gunstige situatie vereist nauwkeurige methoden om de respons op de behandeling te beoordelen om de meest effectieve behandelingsplanning te bereiken.

FDG-PET/CT wordt in toenemende mate gebruikt bij het stadium van kanker. Verschillende studies hebben een verbeterde gevoeligheid van FDG-PET/CT aangetoond in vergelijking met conventionele beeldvorming voor het diagnosticeren van metastatische borstkanker in retrospectieve en kleinere prospectieve studies. We verwachten dat FDG-PET/CT de ziekteprogressie eerder dan CT zal detecteren bij CT bij patiënten die worden behandeld voor metastatische borstkanker, waardoor het eerder begin van tweedelijns therapieën mogelijk is. Dit heeft het potentieel om het gunstige effect van tweedelijnse therapieën op individueel niveau te vergroten en resulteren in een vertraagde behoefte aan derde lijntherapieën, langdurige algehele overleving en verbeterde kwaliteit van leven vergeleken met patiënten die worden gecontroleerd met conventionele CT.

Momenteel worden geen specifieke aanbevelingen verstrekt voor een diagnostische modaliteit om de behandelingsrespons bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker te volgen. Europese richtlijnen voor klinische praktijk (ESMO) stellen dat er geen bewijs is van een enscenerings- of monitoringbenadering voor metastatische borstkankerpatiënten die een algeheel overlevingsvoordeel bieden ten opzichte van een andere aanpak. ESMO suggereert dat FDG-PET/CT eerdere richtlijnen kan bieden bij de monitoring van alleen bot- of botpredominante metastase, maar er wordt benadrukt dat prospectieve onderzoeken nodig zijn om de impact hiervan op behandelingsbeslissingen en algehele overleving te bestuderen. Dit is het bewijs dat Monitor-RCT zal leveren.

Studiedoelstellingen De primaire doelstelling van de monitor-RCT is om aan te tonen dat bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker responsbewaking op basis van FDG-PET/CT superieur is aan responsbewaking op basis van CT met betrekking tot de totale overleving. De doelstelling is gebaseerd op het toepassen van gestandaardiseerde responsevaluatiecriteria, met behulp van een geschikte aanpassing van de PERCIST-criteria voor FDG-PET/CT en de RECIST1.1-criteria voor CT.

Secundaire doelstellingen van de monitor-RCT zijn om superioriteit aan te tonen met betrekking tot de kwaliteit van leven en blootstelling aan oncologische behandeling en om de kosteneffectiviteit te onderzoeken.

Bijgevolg is het primaire eindpunt van de studie algehele overleving. Secundaire eindpunten zijn kwaliteit van leven, blootstelling aan oncologische behandeling en kosteneffectiviteit.

Studieontwerp De Monitor-RCT-studie zal een internationale multicenter-studie zijn. Het ontwerp zal een parallelle groep vergelijkende gerandomiseerde studie zijn waarin een experimentele monitoringstrategie wordt vergeleken op basis van FDG-PET/CT met een standaard monitoringstrategie op basis van CT. Acht ziekenhuislocaties in Denemarken, twee in Italië, en één in Duitsland zullen deelnemen aan de werving van patiënten en de geleiding van het onderzoek.

Inclusiecriteria

Criteria voor inclusie zullen zijn:

Vrouwen en mannen in de leeftijd van ≥18 jaar diagnose van op afstand teruggevorderde metastatische borstkanker (biopsie-geverifieerd) of de novo borstkanker. Bij patiënten met op afstand teruggevorderde metastatische borstkanker is biopsieverificatie van een verre metastase vereist. Bij patiënten met de novo gemetastatische borstkanker is biopsieverificatie van primaire tumor en diagnostische beeldvorming met metastase op afstand met een typisch patroon van metastatische borstkanker vereist.

Beschouwd als in aanmerking komen voor eerstelijnssystemische behandeling die in aanmerking komt voor in aanmerking komen voor continue behandelingsmonitoring door scans. Ondertekende geïnformeerde toestemming Deelnemers moeten de mogelijkheid hebben om de volgende talen te lezen en te begrijpen op basis van hun land van participatie: in Denemarken moeten patiënten in staat zijn om Deens te lezen en te begrijpen; In Italië moeten ze Italiaans of Engels kunnen lezen en begrijpen; En in Duitsland moeten ze Duits of Engels kunnen lezen en begrijpen.

Uitsluitingscriteria

Criteria voor uitsluiting zullen zijn:

Zwangere of lacterende vrouwen voortdurend continische behandeling voor een andere kanker uitsluitend hersenmetastase allergie naar FDG

Doelpopulaties die deelnemende patiënten moeten nieuw gediagnosticeerd metastatische borstkanker hebben en worden geacht in aanmerking te komen voor het initiëren van eerstelijns medicinale behandeling en daaropvolgende regelmatige responsbewaking.

Dit is de patiëntenpopulatie voor wie een voordeel van op FDG-PET/CT gebaseerde responsmonitoring wordt verwacht. Ze lijken erg op de criteria die de populaties definiëren die zijn onderzocht in Vogsen et al. (2023) en Naghavi-Behzad et al. (2022).

Quality of Life vragenlijsten Quality of Life vragenlijsten zullen om de drie maanden in het eerste jaar en om de zes maanden later thuis worden ingevuld.

Twee vragenlijsten zullen worden gebruikt:

EQ-5D-5L FACT-B Bovendien kunnen patiënten klachten rapporteren met betrekking tot het uitvoeren van scans in een laatste open vraag aan het einde van de vragenlijsten.

Interventies De interventie van interesse is het gebruik van FDG-PET/CT voor responsbewaking in vergelijking met CT voor responsbewaking. Het gebruik van CT als monitoringmodaliteit vertegenwoordigt de gebruikelijke zorg bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.

FDG-PET/CT-scans worden geëvalueerd met behulp van de gestandaardiseerde responsevaluatiecriteria voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker (premio-criteria), terwijl de CT-scan wordt geëvalueerd met behulp van de RECIST 1.1-criteria. Beide criteria zijn gericht op het classificeren van de patiënt als volledige (metabole) respons (CR/CMR), gedeeltelijke (metabole) respons (PR/PMR), stabiele (metabole) ziekte (SD/SMD), dubbelzinnige metabolische ziekte (EMD) of progressieve (metabole) ziekte (PD).

De premio set responsevaluatiecriteria is een aanpassing van Percist (voor het monitoren van patiënten met gemetastaseerde borstkanker. De premio -criteria worden gedefinieerd op basis van gegevens van de Mestar -studie, Vogsen et al. (2023), de introductie van de nadir -scan ter vergelijking in gevallen waarin de ziekte is teruggesloten in vergelijking met de basisscan.

Klinische besluitvorming: voor patiënten in de interventiegroep zal klinische besluitvorming worden ondersteund door FDG-PET/CT en Premio, terwijl de conventionele groep wordt ondersteund door de CE-CT en RECIST 1.1. De besluitvorming zal in beide groepen zijn na de huidige norm volgens de lokale praktijk en de volgende internationale richtlijnen. De besluitvorming kan een verzoek om verdere beeldvormingsprocedures omvatten. Parameters zoals toxiciteitsprofiel en de algemene aandoening van de patiënt zullen ook de beslissingen van de behandeling beïnvloeden. Grote componenten van patiëntbeheer en de belangrijkste redenen voor behandelingsbeslissingen zullen tijdens het onderzoek worden geregistreerd.

Scanprocedure en interpretatie: alle patiënten zullen basisscans hebben uitgevoerd vóór de behandeling en volgens de randomisatiegroep. Behandelings- en follow-upscans worden benaderd met regelmatige intervallen van 9-12 weken of volgens de lokale richtlijnen. De keuze van de diagnostische modaliteit heeft geen invloed op de monitoringintervallen of tijdstippen.

Contrast-verbeterde CT van ten minste de thorax en de buik worden uitgevoerd met behulp van diagnostische scankwaliteit. Bekken CT kan worden toegevoegd op basis van klinische behoefte. De scanrapporten zullen worden gemaakt door specialisten in de radiologie met een beoordeling volgens de RECIST 1.1 -criteria. FDG-PET/CT volgt standaardrichtlijnen van de European Association of Nuclear Medicine. FDG-PET/CT-scans worden uitgevoerd op Earl2-gecertificeerde PET-scanners, en de kwantitatieve beoordeling, met behulp van de sulpeakwaarde van de heetste metastatische laesie, zal op basis van de Earl2-reconstructie. De CT die samen met de PET -scan wordt uitgevoerd, zal van diagnostische kwaliteit zijn en zal contrastverbetering hebben, zo niet gecontra -indiceerd. De scans zullen worden beoordeeld door specialisten in de nucleaire geneeskunde volgens de voorgestelde premio -criteria.

Volgens RECIST 1.1 en Premio zal de meetbaarheid van ziekten worden geëvalueerd bij de basislijn en tijdens de follow-up in elke studiegroep. In gevallen van geen meetbare ziekte volgens de respectieve criteria die worden toegepast, zullen de scans van de patiënt kwalitatief worden beoordeeld met een parallelle responscategorisatie. Deze categorisatie verschilt enigszins van degene die wordt gebruikt in het geval van meetbare ziekten, maar het maakt nog steeds het onderscheid van progressieve ziekte van alle andere staten mogelijk.

CT- en FDG-PET/CT-scans worden bekeken op basis van de bestaande standaardsoftware. Het bekijken van FDG-PET/CT-scans zal verder worden ondersteund door software die is ontwikkeld als onderdeel van de oprichting van de premio-criteria. Toepassing van de criteria blijft een taak voor radiologen of specialisten op het gebied van nucleaire geneeskunde.

Uitkomstvariabelen Het primaire eindpunt "totale overleving" zal worden aangepakt op basis van de primaire uitkomstvariabele "tijd van randomisatie tot de dood".

Het secundaire eindpunt "kwaliteit van leven" zal worden aangepakt door twee uitkomstvariabelen. De eerste is de algemene samenvattende score van de FACT-B, de tweede de klachten met betrekking tot het gedrag van scans die door de patiënten zijn gerapporteerd.

Het secundaire eindpunt "blootstelling aan oncologische behandeling" zal worden aangepakt door de volgende uitkomstvariabelen die verschillende aspecten van oncologische behandeling beschrijven:

Ervaring met progressie Start van een nieuwe behandelingslijn vanwege progressietijd tot eerste progressietijd van eerste naar tweede progressietijd van tweede naar derde progressie die andere diagnostische procedures ervaart ziekenhuisopname

Het secundaire eindpunt "kosteneffectiviteit" zal worden aangepakt op basis van het relateren van de uitkomstvariabelen "algehele overleving" en "kwaliteit van leven" aan de uitkomstvariabele "kosten".

Deze uitkomstvariabelen komen overeen met de hierboven beschreven verwachte voordelen.

Overwegingen van de steekproefomvang Overwegingen zijn gebaseerd op het gebruik van een directe vergelijking van de overlevingskansen na 42 maanden. De eindelijk gebruikte statistische test zal krachtiger zijn vanwege het samenvatten van de informatie uit alle tijdstippen en aanpassing voor prognostische covariaten.

In de studie van Naghavi-Behzad et al. (2022), het overlevingspercentage na 42 maanden was 34% in de CT-groep en 51% in de FDG-PET/CT-groep. Vanwege de introductie van nieuwe, effectievere behandelingslijnen in het afgelopen decennium verwachten we hogere overlevingskansen in deze RCT. Berekeningen van de steekproefgrootte zijn gebaseerd op de veronderstelling dat de werkelijke overlevingskansen respectievelijk 39% en 56% zullen zijn. Onder deze veronderstelling moeten we totale 420 patiënten opnemen om een ​​vermogen van 87% te bereiken (op basis van tweezijdige testen op 5% niveau).

Volgens de tijdlijn van het onderzoek zal de minimale (geplande) follow-uptijd van de patiënten 36 maanden duren en de maximale follow-up tijd is 54 maanden. In de bovenstaande berekeningen werd verondersteld een uniforme verdeling van de follow-uptijd.

Met betrekking tot de primaire uitkomst (overleving) verwachten we geen drop -outs, omdat we ook kunnen vertrouwen op nationale registers. Daarom worden drop-outs niet verantwoord in de berekening van de steekproefgrootte.

Significantieniveau Een significantieniveau van 5% (tweezijdig) zal worden toegepast.

Blootstelling aan straling De stralingsdosis is een probleem van overweging. De gemiddelde stralingsdosis per patiënt per scanprocedure wordt geschat, in conventionele diagnostische CT, op 9 MSV en in conventionele 18F-FDG-PET/CT tot respectievelijk een extra 4 MSV.