Adjuvant bukspyttkjertelterapi guidet av MRD (ADAPT-MRD)

Ved kreft i bukspyttkjertelen har sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) tumorspesifikke mutasjoner (f.eks. KRAS, TP53), som kan spores ved bruk av neste generasjons sekvensering (NGS) teknologi for å oppdage minimal restsykdom (MRD) etter operasjonen. Tidligere observasjonsstudier antyder at ctDNA-positive pasienter har en betydelig høyere risiko for postoperativ tilbakefall. I MRD-vinduet (2-12 uker etter operasjonen) var median sykdomsfri overlevelse (DFS) for ctDNA-positive pasienter bare 6,37 måneder, sammenlignet med 33,31 måneder for ctDNA-negative pasienter (HR = 5,45), som indikerer at ctDNA-positive pasienter kan kreve intensivert behandling. Videre har pasienter med vedvarende ctDNA-positivitet etter å ha fullført adjuvant cellegift (f.eks. Gemcitabin) fortsatt en høy tilbakefall (70%-90%), noe som antyder behovet for alternative behandlingsstrategier.

I en tidligere studie (NCT05479708) evaluering av postoperativ MRD-deteksjon ved bruk av plasma-ctDNA for å vurdere overlevelsesfordeler og optimalisere adjuvant cellegiftstrategier i resektable kreftpasienter i bukspyttkjertelen, fant vi at MRD-positive pasienter ved 4-8 uker etter kirurgi (landemerke MRD) hadde en høyere risiko for resulterende pasienter. Analyse fra landemerke MRD til 36 uker etter behandling viste at pasienter som konverterte fra positiv til negativ MRD-status (MRD-klaring) hadde en betydelig lavere risiko for tilbakefall sammenlignet med de som forble positiv og de som konverterte fra negativ til positiv, og MRD-klarering var assosiert med betydelig forbedret total overlevelse (OS).

Gitt det betydelige traumet av bukspyttkjertelen og den ofte dårlige postoperative fysiske tilstanden til pasienter, er det optimale adjuvans cellegiftregimet (enkeltagent/kombinasjon, varighet, initieringstid, etc.) som balanserer pasientgjenvinning og tilbakefallskontroll er uklart. Serumbiomarkør CA 19-9 brukes ofte for å vurdere prognose i kreft i bukspyttkjertelen, men er ikke en pålitelig prediktor for adjuvansterapieffektivitet. Avbildningsmetoder som CT/MR brukes ofte til å vurdere gjenværende tumor- eller tilbakefallsrisiko, men deres følsomhet og spesifisitet er begrenset, noe som gjør det vanskelig å evaluere sanntids tumorbelastning i sanntid. Derfor designet vi en prospektiv, randomisert, intervensjonell klinisk studie basert på ctDNA MRD for å veilede adjuvant cellegiftbeslutninger hos pasienter med radikalt resektert kreft i bukspyttkjertelen. Målet er å evaluere om en ctDNA-guidet behandlingsmetode kan redusere bruken av adjuvant cellegift hos pasienter med lav risiko uten å øke tilbakefallsrisikoen, samtidig som den intensiverer behandlingen hos høyrisikopasienter for å forbedre prognosen.

En ctDNA MRD-guidet adjuvansterapitilnærming kan tillate pasienter å få individualisert adjuvansbehandling. Når ctDNA MRD-testresultater er negative, kan adjuvant cellegift stoppes med aktiv oppfølging. Dette kan sikre at kliniske fordeler ikke blir kompromittert mens de unngår unødvendig cellegift. I tilfeller der ctDNA MRD forblir positiv, kan kontinuerlig behandling gi pasienter mer intensiv terapi og potensielt føre til bedre prognoser.