Terapia pancreática adyuvante guiada por MRD (ADAPT-MRD)
Evaluación del impacto de la terapia adyuvante guiada por MRD-ADN en los resultados en el cáncer de páncreas resecables
El adenocarcinoma pancreático (PAAD) es una causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. Aunque la resección quirúrgica puede ser curativa, la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años después de la resección sola es de aproximadamente el 20%. La quimioterapia adyuvante puede mejorar los resultados de supervivencia en pacientes con PAAD resecado. Este estudio explorará la aplicación de ADNmt MRD para guiar la terapia adyuvante en estos pacientes.
Este ensayo prospectivo, aleatorizado e intervencionista evaluará una estrategia de terapia adyuvante guiada por MRD-DNA en pacientes con PAAD que han sufrido una resección radical en nuestra institución. Antes de la quimioterapia adyuvante, los pacientes serán asignados al azar (1: 1) al brazo experimental (brazo A) o al brazo de control (brazo B). El brazo A recibirá terapia guiada por MRD-ADN de CT, mientras que el ARM B recibirá terapia adyuvante postoperatoria de atención no impulsada por el ADNmt.
En el brazo A, los pacientes recibirán un régimen de terapia adyuvante seleccionado por la guía y seleccionado por un médico en ciclos de 12 semanas. ADNmt MRD se evaluará antes del final del primer ciclo y en las semanas 8 y 11. Si dos pruebas MRD posteriores al tratamiento consecutivas son negativas, la terapia será "desescalada" (descontinuada) con el seguimiento regular según lo determine el clínico. De lo contrario, se administrará otro ciclo de tratamiento, con la misma evaluación de MRD. Después del segundo ciclo, los pacientes sin dos resultados negativos de MRD (solo probados en la semana 8 y la semana 11 dentro de cada ciclo) se "aumentarán" a una mayor duración de la quimioterapia (en comparación con el estándar de atención de 6 meses) a discreción del clínico. El tratamiento continuará hasta la progresión de la enfermedad, la intolerancia o la terminación del estudio.
El brazo B recibirá terapia adyuvante postoperatoria estándar durante una duración recomendada por las pautas de CSCO (generalmente 6 meses), seguido de un seguimiento regular cada 8 semanas.
El punto final primario es comparar el pronóstico, la tolerabilidad y las tasas de finalización del tratamiento entre los dos brazos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En el cáncer de páncreas, el ADN tumoral circulante (ADNc) lleva mutaciones específicas del tumor (por ejemplo, KRAS, TP53), que se puede rastrear utilizando tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar una enfermedad residual mínima (MRD) después de la cirugía. Estudios de observación anteriores sugieren que los pacientes con ADNmt positivos tienen un riesgo significativamente mayor de recurrencia postoperatoria. En la ventana MRD (2-12 semanas después de la cirugía), la mediana de supervivencia libre de enfermedad (DFS) para pacientes positivos para ADNm indicando que los pacientes con ADNmt positivos pueden requerir un tratamiento intensificado. Además, los pacientes con positividad persistente de ADNmt después de completar la quimioterapia adyuvante (por ejemplo, gemcitabina) todavía tienen una alta tasa de recurrencia (70%-90%), lo que sugiere la necesidad de estrategias de tratamiento alternativas.
En un estudio anterior (NCT05479708) que evalúa la detección de MRD postoperatoria utilizando ADNm en plasma para evaluar los beneficios de supervivencia y optimizar las estrategias de quimioterapia adyuvantes en pacientes con cáncer de páncreas resecables, encontramos que los pacientes positivos para MRD a las 4-8 semanas después de la cirugía (Landmark MRD) tenían un mayor riesgo de recurrencia. El análisis del MRD histórico a 36 semanas después del tratamiento mostró que los pacientes que se convirtieron del estado de MRD positivo a negativo (aclaramiento de MRD) tenían un riesgo de recurrencia significativamente menor en comparación con aquellos que permanecieron positivos y aquellos que se convirtieron de negativos a positivos, y la eliminación de MRD se asoció con una supervivencia general (OS) general significativamente mejorada.
Dado el trauma significativo de la cirugía pancreática y la condición física postoperatoria a menudo pobre de los pacientes, el régimen óptimo de quimioterapia adyuvante (agente único/combinación, duración, tiempo de inicio, etc.) que equilibra la recuperación del paciente y el control de recurrencia sigue sin estar claro. El biomarcador sérico CA 19-9 se usa comúnmente para evaluar el pronóstico en el cáncer de páncreas, pero no es un predictor confiable de la eficacia de la terapia adyuvante. Los métodos de imagen como la TC/MRI a menudo se usan para evaluar el riesgo de tumor o recurrencia residual, pero su sensibilidad y especificidad son limitadas, lo que dificulta la evaluación de la carga tumoral en tiempo real. Por lo tanto, diseñamos un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado e intervencionista basado en ADNmt MRD para guiar las decisiones de quimioterapia adyuvantes en pacientes con cáncer de páncreas resecado radicalmente. El objetivo es evaluar si un enfoque de tratamiento guiado por ADNmt puede reducir el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes de bajo riesgo sin aumentar el riesgo de recurrencia, al tiempo que se intensifica el tratamiento en pacientes de alto riesgo para mejorar el pronóstico.
Un enfoque de terapia adyuvante guiado por ADNmt MRD puede permitir a los pacientes recibir tratamiento adyuvante individualizado. Cuando los resultados de la prueba de ADNmt MRD son negativos, la quimioterapia adyuvante se puede detener con un seguimiento activo. Esto puede garantizar que los beneficios clínicos no se vean comprometidos al tiempo que evitan la quimioterapia innecesaria. En los casos en que el ADNmt MRD sigue siendo positivo, el tratamiento continuo puede proporcionar a los pacientes una terapia más intensiva y potencialmente conducir a mejores pronósticos.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Baiyong shen, Dr
- Número de teléfono: 008613901943778
- Correo electrónico: shenby@shsmu.edu.cn
Ubicaciones de estudio
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Shanghai, Porcelana
- Reclutamiento
- Ruijing Hospital
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Contacto:
- Baiyong Shen, Dr
- Número de teléfono: 13901943778
- Correo electrónico: shenby@shsmu.edu.cn
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Investigador principal:
- Baiyong Shen, Dr. Prof.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito (ICF) y poder comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el cronograma de evaluación
- Hombre o mujer de entre 18 y 75 años en el momento de la firma de ICF.
- El adenocarcinoma ductal pancreático histológicamente confirmado, en estadio I-III, y ha sufrido resección R0.
- Tiempo entre cirugía y aleatorización ≤ 12 semanas.
- ECOG PS 0-2.
- Totalmente recuperado de la cirugía y capaz de recibir quimioterapia adyuvante.
- Disponibilidad de suficiente tejido tumoral para las pruebas de MRD.
- Los pacientes con potencial reproductivo (pacientes femeninos: deben haber ingresado al estudio después del período menstrual y con una prueba de embarazo negativa) deben aceptar usar dos métodos de anticoncepción médicamente aceptables (uno utilizado por el paciente y otro por su pareja) durante el estudio y durante 4 meses (para mujeres) o 6 meses (para los hombres) después del último tratamiento de estudio.
Criterios de exclusión:
- Otros tipos de tumores pancreáticos no ductales, incluidos tumores neuroendocrinos o carcinoma de células acinares, cistadenocarcinoma y carcinoma ampular.
- La disfunción hepática o renal de la siguiente manera, o si el investigador considera que la quimioterapia adyuvante está claramente contraindicada: a) deterioro renal moderado/severo (GFR <30 ml/min) calculada utilizando la ecuación Cockcroft-Gault. b) recuento absoluto de neutrófilos <1.5 × 10^9/L. c) Conteo de plaquetas <100 × 10^9/L. d) hemoglobina <90 g/L. E) aspartato aminotransferasa (AST) / alanina aminotransferasa (ALT)> 2.5 × El límite superior de lo normal.
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la hipertensión no controlada, el sangrado activo, la infección activa (incluida la hepatitis B, la hepatitis C, el VIH, etc.), que el investigador considera inadecuado para la participación en el estudio o es probable que afecte el cumplimiento del protocolo del estudio.
- Presencia concurrente de otra malignidad o antecedentes de malignidad (a excepción del carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel)
- Otras condiciones que el investigador considera inadecuado para participar en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo A: tratamiento adyuvante guiado por MRD
En el grupo experimental, los pacientes recibirán un régimen de terapia adyuvante recomendado por la guía elegido por su médico, con cada ciclo de tratamiento que dure 12 semanas.
Las pruebas de MRD se realizarán antes del inicio del primer ciclo de tratamiento, y en las semanas 8 y 11 después del inicio del tratamiento.
Si dos pruebas de MRD consecutivas después del inicio del tratamiento son negativas, el tratamiento se suspenderá y el paciente se someterá a un seguimiento regular solamente.
De lo contrario, se agregará otro ciclo de tratamiento.
A partir del segundo ciclo, las pruebas de MRD solo se realizarán en las semanas 8 y 11 de cada ciclo.
Si dos pruebas de MRD consecutivas son negativas, el tratamiento se suspenderá y el paciente se someterá a un seguimiento regular (cada 8 semanas).
De lo contrario, los ciclos de tratamiento continuarán hasta la progresión de la enfermedad, intolerancia al paciente al tratamiento o la terminación del estudio.
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Las pruebas de MRD se realizarán antes del inicio del primer ciclo de tratamiento, y en las semanas 8 y 11 de cada ciclo posterior.
Minerva Prime es un ensayo MRD informado por tumor basado en un panel fijo que abarca 769 genes relacionados con el cáncer.
Otros nombres:
Los pacientes se administrarán con regímenes de quimioterapia adyuvantes apropiados que incluyen, entre otros, monoterapia con gemas/monoterapia gema ajustable, monoterapia S-1/monoterapia ajustable S-1, monoterapia con fluorouracil/monoterapia de fluorouracil ajustable, gem más régimen de top/gemen ajustable regímenes, regímenes mfolfirinox más naben más atajos/coronas ajustables. GEM más régimen NAB-Paclitaxel.
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Comparador de placebos: Brazo B: tratamiento adyuvante estándar de atención no MRD
El grupo de control recibirá terapia adyuvante postoperatoria estándar (de acuerdo con la duración del tratamiento recomendada por la guía de CSCO, generalmente 6 meses) seguido de un seguimiento regular (cada 8 semanas).
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Los pacientes se administrarán con regímenes de quimioterapia adyuvantes apropiados que incluyen, entre otros, monoterapia con gemas/monoterapia gema ajustable, monoterapia S-1/monoterapia ajustable S-1, monoterapia con fluorouracil/monoterapia de fluorouracil ajustable, gem más régimen de top/gemen ajustable regímenes, regímenes mfolfirinox más naben más atajos/coronas ajustables. GEM más régimen NAB-Paclitaxel.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de enfermedades (DFS)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la aleatorización hasta tres años
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Evaluar el impacto de la terapia adyuvante guiada por MRD-ADN en la supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como la proporción de pacientes vivos sin progresión de la enfermedad documentada objetivamente desde el momento de la aleatorización hasta el mes 36.
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Desde el momento de la aleatorización hasta tres años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la aleatorización hasta el mes 36 (tasa de SG de 3 años) o hasta el mes 60 (tasa de SO de 5 años)
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Evaluar el impacto de la terapia adyuvante guiada por MRD-ADN en la supervivencia general (SG), definida como la proporción de pacientes vivos desde el momento de la aleatorización hasta el mes 36 (tasa de OS a 3 años) o hasta el mes 60 (tasa de SG de 5 años).
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Desde el momento de la aleatorización hasta el mes 36 (tasa de SG de 3 años) o hasta el mes 60 (tasa de SO de 5 años)
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Tasa de finalización de quimioterapia adyuvante
Periodo de tiempo: Desde el momento de la aleatorización hasta el final del tratamiento (brazo A: 12 semanas, 24 semanas, 36 semanas o 48 semanas; brazo B: 24 semanas)
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La tasa de finalización de la quimioterapia adyuvante, definida en el grupo experimental (ARM A) como la proporción de pacientes que completan 1 ciclo, 2 ciclos, 3 ciclos o tratamiento de 4 ciclos en función de los resultados de MRD (cada ciclo es de 12 semanas), y en el grupo de control (ARM) como la proporción de pacientes que completan la duración de la quimioterapia prescrita (generalmente 2 ciclos de 2 ciclot).
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Desde el momento de la aleatorización hasta el final del tratamiento (brazo A: 12 semanas, 24 semanas, 36 semanas o 48 semanas; brazo B: 24 semanas)
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Tasas de eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la aleatorización hasta la fecha de los primeros eventos adversos registrados o eventos adversos graves como se mencionó anteriormente, evaluados hasta 60 meses (5 años)
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Incidencia de AE y SAE evaluada a través de NCI CTCAE versión 5.0 en las dos modalidades de tratamiento. Definición de posibles eventos adversos incluyen: neuropatía sensorial periférica relacionada con el fármaco, diarrea, neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, mucositis, fatiga y síndrome de mano manual; así como las infecciones del sitio de punción relacionadas con los sorteos de sangre durante el ensayo. Definición de SAE Los posibles eventos adversos graves incluyen:
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Desde el momento de la aleatorización hasta la fecha de los primeros eventos adversos registrados o eventos adversos graves como se mencionó anteriormente, evaluados hasta 60 meses (5 años)
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- Xia L, Pu Q, Kang R, Mei J, Li L, Yang Y, Deng S, Feng G, Deng Y, Gan F, Lin Y, Ma L, Lin F, Yuan Y, Hu Y, Guo C, Liao H, Liu C, Zhu Y, Wang W, Liu Z, Xu Y, Li K, Li C, Chen W, Li Q, Du B, Zhang X, Kou Y, Wang Y, Wu Z, Che G, Chen Y, Shen S, Chen L, Xie D, Liu L. Dynamic ctDNA informs whole-course postoperative precise management of NSCLC (LUNGCA study). J Natl Cancer Inst. 2025 Mar 25:djaf061. doi: 10.1093/jnci/djaf061. Online ahead of print.
- Xia L, Mei J, Kang R, Deng S, Chen Y, Yang Y, Feng G, Deng Y, Gan F, Lin Y, Pu Q, Ma L, Lin F, Yuan Y, Hu Y, Guo C, Liao H, Liu C, Zhu Y, Wang W, Liu Z, Xu Y, Li K, Li C, Li Q, He J, Chen W, Zhang X, Kou Y, Wang Y, Wu Z, Che G, Chen L, Liu L. Perioperative ctDNA-Based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res. 2022 Aug 2;28(15):3308-3317. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3044.
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Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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- S-C2504015-PC
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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