Sikkerhet og effekt av metabolsk bevæpnet GPC3 CAR-T-celleinjeksjon (Meta10-GPC3) hos pasienter med uoperabel gjentatt/metastatisk hepatocellulærcarcinom

Inklusjonskriterier:

• Alder >18 år og ≤75 år, mann eller kvinne.
• Histologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk hepatocellulært karsinom (HCC) som ikke er egnet for kirurgisk reseksjon.
• Minst én målbart målskade i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versjon 1.1 (RECIST v1.1).
• Svulstvev må teste positivt for GPC3-uttrykk ved immunhistokjemisk (IHC) analyse, definert som >25 % av svulstcellene som farges for GPC3 i patologisk prøve. Helst bør prøven fra målskaden brukes, inkludert ferskt svulstvev eller arkivvevsprøver som anses akseptable av forskeren.
• Forventet overlevelse ≥12 uker.
• Child-Pugh klasse A.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus var 0–1.
• For forsøkspersoner som er HBsAg- eller HBcAb-positive, må HBV-DNA være <2000 IU/mL; HBsAg-positive pasienter må motta antiviral behandling i henhold til retningslinjene for forebygging og behandling av kronisk hepatitt B (2022-utgaven).
• Tilstrekkelig venetilgang for leukoferese eller veneøs blodprøvetaking.
• Hematologiske parametere: WBC ≥2,5 × 10⁹/L, trombocytter ≥60 × 10⁹/L, Hb ≥9,0 g/dL, lymfocytter ≥0,4 × 10⁹/L.
• Biokjemiske parametere: Serum albumin ≥30 g/L; lipase og amylase ≤1,5 × ULN; serum kreatinin ≤1,5 × ULN og estimert kreatininklarering ≥40 mL/min; ALT og AST ≤5 × ULN; serum totalt bilirubin ≤2,5 × ULN; protrombin tid ≤4s lenger enn normal.
• Kvinner eller personer med fruktbarhetspotensial må ha en negativ serum graviditetstest innen 14 dager før CAR-T-celleinfusjon og samtykke til å bruke effektiv prevensjon i 12 måneder etter infusjon. Mannlige forsøkspersoner med partnere med fruktbarhetspotensial må ha gjennomgått vasektomi eller samtykke til å bruke pålitelig prevensjon i studieperioden.
• Evne til å forstå og signere informert samtykkeskjema.

Eksklusjonskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner med fruktbarhetspotensial som tester positivt på graviditetstest i screeningsperioden.
• Aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon; seropositivitet for humant immunsviktvirus (HIV) eller syfilis.
• Enhver ukontrollert aktiv infeksjon, inkludert men ikke begrenset til aktiv lungekreft.
• Terapeutiske doser av kortikosteroider må avsluttes minst 2 uker før Meta10-GPC3-infusjon; enhver immunsuppressiv medikasjon må avsluttes minst 4 uker før signering av informert samtykkeskjema.
• Tidligere overfølsomhet for immunterapi eller relaterte midler, β-laktam antibiotika, eller andre alvorlige allergiske reaksjoner.
• Historie eller tilstedeværelse av hepatisk encefalopati.
• Klinisk signifikant ascites, definert som ascites påviselig ved fysisk undersøkelse eller som krever terapeutisk intervensjon (ekskluderer ascites kun påvist ved bildeundersøkelse som ikke krever intervensjon).
• Bildeundersøkelse som viser at HCC opptar ≥50 % av normal levervolum, eller tilstedeværelse av svulsttrombus i hovedportvenen eller nedre hulvene.
• Klinisk signifikante sentralnervesystem (CNS) forstyrrelser (ekskluderer forsøkspersoner med CNS HCC-metastaser).
• Aktiv eller dekompensert hjerte sykdom (krevet innleggelse eller kirurgisk intervensjon de siste 6 månedene), eller dårlig kontrollert hypertensjon ≥160/100 mmHg. Stabil koronar arterie sykdom eller velkontrollert hypertensjon er tillatt.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv behandling.
• Tidligere organtransplantasjon eller for tiden på venteliste for organtransplantasjon (inkludert men ikke begrenset til levertransplantasjon).
• Enhver anti-HCC-behandling innen 2 uker før leukoferese eller blodprøvetaking, inkludert men ikke begrenset til kirurgisk reseksjon, intervensjonell terapi, strålebehandling, kjemoterapi eller immunterapi.
• Historie eller samtidig tilstedeværelse av andre maligniteter, unntatt følgende: kirurgisk fjernet ikke-melanom hudkreft, kurert cervixcarcinoma in situ, lokaliseret prostatakreft, lavgradig blærekreft, duktal carcinoma in situ i brystet, eller enhver malignitet uten tilbakefall eller behandling de siste 2 årene.
• Andre alvorlige medisinske tilstander, inkludert men ikke begrenset til: dårlig kontrollert diabetes (etter behandling HbA1c >7 %), alvorlig hjertesvikt (LVEF <45 %), hjerteinfarkt, ustabil angina, eller ustabil arytmi innen 6 måneder, lungeemboli, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom, tvungen ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) <60 %, magesår, historie med gastrointestinal blødning, dokumentert blødningsdiatese, ukontrollerte trombotiske hendelser, større blødning, eller DVT innen 12 måneder før informert samtykke.
• Aktiv nevrologisk autoimmun eller inflammatorisk forstyrrelse (f.eks. Guillain-Barré syndrom, amyotrofisk lateralsklerose).
• Historie med QT-intervall forlengelse eller alvorlig hjertesykdom.
• Enhver annen tilstand som forskeren anser gjør forsøkspersonen uegnet for deltakelse i studien (f.eks. dårlig etterlevelse).