Bezpieczeństwo i skuteczność iniekcji metabolicznie uzbrojonych komórek CAR-T GPC3 (Meta10-GPC3) u pacjentów z nieoperacyjnym nawrotowym/przerzutowym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria włączenia:

• Wiek >18 lat i ≤75 lat, płeć męska lub żeńska.
• Histologicznie potwierdzony nawrotowy lub przerzutowy rak wątrobowokomórkowy (HCC), który nie kwalifikuje się do resekcji chirurgicznej.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana ogniskowa według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1).
• Tkanka nowotworowa musi wykazywać dodatni wynik na ekspresję GPC3 w badaniu immunohistochemicznym (IHC), zdefiniowany jako >25% komórek nowotworowych barwiących się na GPC3 w materiale patologicznym. Preferowane jest użycie próbki z ogniska docelowego, w tym świeżo pobranej tkanki nowotworowej lub archiwalnych próbek tkanek uznanych za akceptowalne przez badacza.
• Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni.
• Klasyfikacja Child-Pugh A.
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Dla pacjentów z dodatnim HBsAg lub HBcAb, HBV-DNA musi być <2 000 IU/mL; pacjenci HBsAg-dodatni muszą otrzymywać terapię przeciwwirusową zgodnie z Wytycznymi zapobiegania i leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (wydanie 2022).
• Odpowiedni dostęp żylny do leukaferezy lub pobrania krwi żylnej.
• Parametry hematologiczne: WBC ≥2,5 × 10⁹/L, płytki krwi ≥60 × 10⁹/L, Hb ≥9,0 g/dL, limfocyty ≥0,4 × 10⁹/L.
• Parametry biochemiczne: Albumina surowicy ≥30 g/L; lipaza i amylaza ≤1,5 × górna granica normy (GGN); kreatynina surowicy ≤1,5 × GGN i szacunkowy klirens kreatyniny ≥40 mL/min; ALT i AST ≤5 × GGN; całkowita bilirubina surowicy ≤2,5 × GGN; czas protrombinowy ≤4 s powyżej normy.
• Kobiety lub osoby zdolne do rozrodu muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy w ciągu 14 dni przed infuzją komórek CAR-T i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez 12 miesięcy po infuzji. Mężczyźni z partnerkami zdolnymi do rozrodu muszą mieć wykonaną wazektomię lub zgodzić się na stosowanie wiarygodnej antykoncepcji w okresie badania.
• Zdolność do zrozumienia i podpisania świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety zdolne do rozrodu z dodatnim wynikiem testu ciążowego w okresie badań przesiewowych.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); seropozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub kiły.
• Jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja, w tym, ale nie ograniczając się do, aktywnej gruźlicy płuc.
• Terapeutyczne dawki kortykosteroidów muszą być odstawione co najmniej 2 tygodnie przed infuzją Meta10-GPC3; jakiekolwiek leki immunosupresyjne muszą być odstawione co najmniej 4 tygodnie przed podpisaniem świadomej zgody.
• Wywiad nadwrażliwości na immunoterapię lub związane z nią środki, antybiotyki β-laktamowe lub inne ciężkie reakcje alergiczne.
• Wywiad lub obecność encefalopatii wątrobowej.
• Klinicznie istotny wodobrzusze, zdefiniowane jako wodobrzusze wykrywalne w badaniu fizykalnym lub wymagające interwencji terapeutycznej (z wyłączeniem wodobrzusza wykrytego tylko w obrazowaniu, które nie wymaga interwencji).
• Obrazowanie pokazujące, że HCC zajmuje ≥50% normalnej objętości wątroby lub obecność skrzepliny nowotworowej w głównej żyle wrotnej lub żyle głównej dolnej.
• Klinicznie istotne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (z wyłączeniem pacjentów z przerzutami HCC do OUN).
• Aktywna lub zdekompensowana choroba serca (wymagająca hospitalizacji lub interwencji chirurgicznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub źle kontrolowane nadciśnienie ≥160/100 mmHg. Dopuszczalna jest stabilna choroba wieńcowa lub dobrze kontrolowane nadciśnienie.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca terapii immunosupresyjnej.
• Przeszczep narządu w przeszłości lub obecnie na liście oczekujących na przeszczep narządu (w tym, ale nie ograniczając się do, przeszczepu wątroby).
• Jakakolwiek terapia przeciwko HCC w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą lub pobraniem krwi, w tym, ale nie ograniczając się do, resekcji chirurgicznej, terapii interwencyjnej, radioterapii, chemioterapii lub immunoterapii.
• Wywiad lub współistnienie innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących: chirurgicznie usunięty nieczerniakowy rak skóry, wyleczony rak szyjki macicy in situ, miejscowy rak prostaty, rak pęcherza moczowego o niskim stopniu zaawansowania, przewodowy rak piersi in situ lub jakikolwiek nowotwór złośliwy bez nawrotu lub leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.
• Inne poważne schorzenia medyczne, w tym, ale nie ograniczając się do: źle kontrolowanej cukrzycy (HbA1c po leczeniu >7%), ciężkiej dysfunkcji serca (LVEF <45%), zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej lub niestabilnej arytmii w ciągu 6 miesięcy, zatorowości płucnej, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, śródmiąższowej choroby płuc, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) <60%, wrzodu żołądka, wywiadu krwawienia z przewodu pokarmowego, udokumentowanej skazy krwotocznej, niekontrolowanych zdarzeń zakrzepowych, dużego krwawienia lub DVT w ciągu 12 miesięcy przed świadomą zgodą.
• Aktywne neurologiczne zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (np. zespół Guillaina-Barrégo, stwardnienie zanikowe boczne).
• Wywiad przedłużenia odstępu QT lub ciężkiej choroby serca.
• Jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za czyniący pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu (np. słaba współpraca).