Veiligheid en effectiviteit van metabolisch bewapende GPC3 CAR-T-celinjectie (Meta10-GPC3) bij patiënten met onopereerbaar recidiverend/metastaserend hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >18 jaar en ≤75 jaar, man of vrouw.
• Histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom (HCC) dat niet geschikt is voor chirurgische resectie.
• Ten minste één meetbare doel laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1).
• Tumorweefsel moet positief testen voor GPC3-expressie door immunohistochemie (IHC), gedefinieerd als >25% van de tumorcellen die kleuren voor GPC3 in het pathologische preparaat. Bij voorkeur moet het doel laesie monster worden gebruikt, inclusief vers verkregen tumorweefsel of archiefweefselmonsters die acceptabel worden geacht door de onderzoeker.
• Verwachte overleving ≥12 weken.
• Child-Pugh klasse A.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• Voor proefpersonen die HBsAg of HBcAb positief zijn, moet HBV-DNA <2.000 IU/mL zijn; HBsAg-positieve patiënten moeten antivirale therapie krijgen volgens de Richtlijnen voor de Preventie en Behandeling van Chronische Hepatitis B (2022 editie).
• Voldoende veneuze toegang voor leukafese of veneuze bloedafname.
• Hematologische parameters: WBC ≥2,5 × 10⁹/L, trombocyten ≥60 × 10⁹/L, Hb ≥9,0 g/dL, lymfocyten ≥0,4 × 10⁹/L.
• Biochemische parameters: Serum albumine ≥30 g/L; lipase en amylase ≤1,5 × ULN; serumcreatinine ≤1,5 × ULN en geschatte creatinineklaring ≥40 mL/min; ALT en AST ≤5 × ULN; serum totaal bilirubine ≤2,5 × ULN; protrombinetijd ≤4s langer dan normaal.
• Vrouwen of vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen vóór CAR-T-celinfusie en akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie gedurende 12 maanden na infusie. Mannelijke proefpersonen met partners met vruchtbaarheidspotentieel moeten een vasectomie hebben ondergaan of akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptie tijdens de studieperiode.
• Het vermogen om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

• Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, of vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel die positief testen op een zwangerschapstest tijdens de screeningsperiode.
• Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie; seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of syfilis.
• Elke ongecontroleerde actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot actieve longtuberculose.
• Therapeutische doses corticosteroïden moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan Meta10-GPC3-infusie worden gestaakt; alle immunosuppressieve medicatie moet ten minste 4 weken voor het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier worden gestaakt.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor immunotherapie of gerelateerde middelen, β-lactam antibiotica, of andere ernstige allergische reacties.
• Geschiedenis of aanwezigheid van hepatische encefalopathie.
• Klinisch significante ascites, gedefinieerd als ascites detecteerbaar bij lichamelijk onderzoek of therapeutische interventie vereist (exclusief ascites alleen gedetecteerd door beeldvorming die geen interventie vereist).
• Beeldvorming toont aan dat HCC ≥50% van het normale levervolume inneemt, of aanwezigheid van tumortrombus in de hoofd poortader of inferieure vena cava.
• Klinisch significante centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen (exclusief proefpersonen met CZS HCC-metastasen).
• Actieve of gedecompenseerde hartziekte (ziekenhuisopname of chirurgische interventie vereist in de afgelopen 6 maanden), of slecht gecontroleerde hypertensie ≥160/100 mmHg ondanks medicatie. Stabiele coronaire hartziekte of goed gecontroleerde hypertensie is toegestaan.
• Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist.
• Eerdere orgaantransplantatie of momenteel op een orgaantransplantatie wachtlijst (inclusief maar niet beperkt tot levertransplantatie).
• Elke anti-HCC therapie binnen 2 weken vóór leukafese of bloedafname, inclusief maar niet beperkt tot chirurgische resectie, interventietherapie, radiotherapie, chemotherapie of immunotherapie.
• Geschiedenis of gelijktijdige aanwezigheid van andere maligniteiten, behalve de volgende: chirurgisch verwijderd niet-melanoom huidkanker, genezen cervixcarcinoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker, laag stadium blaaskanker, ductaal carcinoma in situ van de borst, of elke maligniteit zonder recidief of behandeling in de afgelopen 2 jaar.
• Andere ernstige medische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot: slecht gecontroleerde diabetes (post-behandeling HbA1c >7%), ernstige cardiale dysfunctie (LVEF <45%), myocardinfarct, instabiele angina of instabiele aritmie binnen 6 maanden, longembolie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte, geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) <60%, maagzweer, geschiedenis van gastro-intestinale bloeding, gedocumenteerde bloeddiathese, ongecontroleerde trombotische gebeurtenissen, grote bloeding of DVT binnen 12 maanden vóór geïnformeerde toestemming.
• Actieve neurologische auto-immuun of inflammatoire aandoeningen (bijv. Guillain-Barré-syndroom, amyotrofische laterale sclerose).
• Geschiedenis van QT-interval verlenging of ernstige hartziekte.
• Elke andere aandoening die door de onderzoeker wordt geacht de proefpersoon ongeschikt te maken voor deelname aan de studie (bijv. slechte therapietrouw).