Sicherheit und Wirksamkeit von metabolisch ausgerüsteten GPC3 CAR-T-Zellen-Injektionen (Meta10-GPC3) bei Patienten mit nicht resezierbarem rezidivierendem/metastasiertem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Alter >18 Jahre und ≤75 Jahre, männlich oder weiblich.
• Histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes hepatozelluläres Karzinom (HCC), das nicht für eine chirurgische Resektion geeignet ist.
• Mindestens eine messbare Ziel-Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1).
• Tumorgewebe muss positiv für GPC3-Expression durch Immunhistochemie (IHC) getestet sein, definiert als > 25 % der Tumorzellen, die in der pathologischen Probe für GPC3 anfärben. Vorzugsweise sollte die Ziel-Läsion-Probe verwendet werden, einschließlich frisch gewonnenen Tumorgewebes oder archivierter Gewebeproben, die vom Prüfer als akzeptabel eingestuft werden.
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.
• Child-Pugh-Klasse A.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0-1.
• Für Probanden, die HBsAg- oder HBcAb-positiv sind, muss HBV-DNA < 2.000 IU/mL sein; HBsAg-positive Patienten müssen eine antivirale Therapie gemäß den Leitlinien zur Prävention und Behandlung der chronischen Hepatitis B (Ausgabe 2022) erhalten.
• Ausreichender venöser Zugang für Leukapherese oder venöse Blutentnahme.
• Hämatologische Parameter: WBC ≥ 2,5 × 10⁹/L, Thrombozyten ≥ 60 × 10⁹/L, Hb ≥ 9,0 g/dL, Lymphozyten ≥ 0,4 × 10⁹/L.
• Biochemische Parameter: Serumalbumin ≥ 30 g/L; Lipase und Amylase ≤ 1,5 × ULN; Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min; ALT und AST ≤ 5 × ULN; Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × ULN; Prothrombinzeit ≤ 4 s länger als normal.
• Frauen oder Personen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 14 Tagen vor der CAR-T-Zell-Infusion einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich einverstanden erklären, für 12 Monate nach der Infusion wirksame Verhütungsmittel zu verwenden. Männliche Probanden mit Partnerinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen eine Vasektomie durchgeführt haben oder sich einverstanden erklären, während der Studiendauer zuverlässige Verhütungsmittel zu verwenden.
• Fähigkeit, die Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen mit gebärfähigem Potenzial, die während des Screening-Zeitraums positiv auf einen Schwangerschaftstest getestet werden.
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion; Seropositivität für Humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder Syphilis.
• Jede unkontrollierte aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Lungentuberkulose.
• Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden müssen mindestens 2 Wochen vor der Meta10-GPC3-Infusion abgesetzt werden; alle immunsuppressiven Medikamente müssen mindestens 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung abgesetzt werden.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Immuntherapie oder verwandte Mittel, β-Lactam-Antibiotika oder andere schwere allergische Reaktionen.
• Vorgeschichte oder Vorliegen von hepatischer Enzephalopathie.
• Klinisch signifikante Aszites, definiert als Aszites, der bei der körperlichen Untersuchung festgestellt wird oder therapeutische Intervention erfordert (ausgenommen Aszites, der nur durch Bildgebung festgestellt wird und keine Intervention erfordert).
• Bildgebung zeigt, dass HCC ≥ 50 % des normalen Lebervolumens einnimmt oder Vorliegen von Tumorthrombus in der Hauptpfortader oder Vena cava inferior.
• Klinisch signifikante Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) (ausgenommen Probanden mit ZNS-HCC-Metastasen).
• Aktive oder dekompensierte Herzerkrankung (erforderte Krankenhausaufenthalt oder chirurgischen Eingriff innerhalb der letzten 6 Monate) oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck ≥ 160/100 mmHg trotz Medikation. Stabile koronare Herzkrankheit oder gut kontrollierter Bluthochdruck ist erlaubt.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
• Frühere Organtransplantation oder aktuell auf einer Organtransplantations-Warteliste (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lebertransplantation).
• Jede Anti-HCC-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Leukapherese oder Blutentnahme, einschließlich, aber nicht beschränkt auf chirurgische Resektion, interventionelle Therapie, Strahlentherapie, Chemotherapie oder Immuntherapie.
• Vorgeschichte oder gleichzeitiges Vorliegen anderer Malignome, mit Ausnahme der folgenden: chirurgisch entfernte nicht-melanozytäre Hautkrebsarten, geheiltes Zervixkarzinom in situ, lokalisierter Prostatakrebs, niedriggradiger Blasenkrebs, duktales Karzinom in situ der Brust oder jegliches Malignom ohne Rezidiv oder Behandlung innerhalb der letzten 2 Jahre.
• Andere schwere medizinische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: schlecht kontrollierter Diabetes (HbA1c nach Behandlung > 7 %), schwere Herzinsuffizienz (LVEF < 45 %), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder instabile Arrhythmie innerhalb von 6 Monaten, Lungenembolie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) < 60 %, Magengeschwür, Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen, dokumentierte Blutungsneigung, unkontrollierte thrombembolische Ereignisse, größere Blutungen oder tiefe Venenthrombose (TVT) innerhalb von 12 Monaten vor der Einwilligungserklärung nach Aufklärung.
• Aktive neurologische Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (z.B. Guillain-Barré-Syndrom, amyotrophe Lateralsklerose).
• Vorgeschichte von QT-Intervall-Verlängerung oder schwerer Herzerkrankung.
• Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers den Probanden für eine Teilnahme an der Studie ungeeignet macht (z.B. schlechte Compliance).