Bezpečnost a účinnost injekce metabolicky vyzbrojených GPC3 CAR-T buněk (Meta10-GPC3) u pacientů s neoperovatelným rekurentním/metastatickým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk >18 let a ≤75 let, muž nebo žena.
• Histologicky potvrzený recidivující nebo metastatický hepatocelulární karcinom (HCC), který není vhodný pro chirurgickou resekci.
• Alespoň jedna měřitelná cílová léze podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors verze 1.1 (RECIST v1.1).
• Nádorová tkáň musí být pozitivní na expresi GPC3 imunohistochemickým vyšetřením (IHC), definováno jako > 25 % nádorových buněk s pozitivním barvením pro GPC3 v patologickém vzorku. Preferovaně by měl být použit vzorek z cílové léze, včetně čerstvě získané nádorové tkáně nebo archivovaných vzorků tkáně považovaných za přijatelné vyšetřovatelem.
• Očekávané přežití ≥ 12 týdnů.
• Child-Pugh třída A.
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• U subjektů, které jsou pozitivní na HBsAg nebo HBcAb, musí být HBV-DNA < 2 000 IU/mL; pacienti pozitivní na HBsAg musí dostávat antivirovou léčbu podle Směrnic pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B (vydání 2022).
• Dostatečný žilní přístup pro leukafézu nebo odběr žilní krve.
• Hematologické parametry: leukocyty ≥ 2,5 × 10⁹/L, trombocyty ≥ 60 × 10⁹/L, Hb ≥ 9,0 g/dL, lymfocyty ≥ 0,4 × 10⁹/L.
• Biochemické parametry: Sérový albumin ≥ 30 g/L; lipáza a amyláza ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 mL/min; ALT a AST ≤ 5 × ULN; celkový sérový bilirubin ≤ 2,5 × ULN; protrombinový čas ≤ 4 s nad normál.
• Ženy nebo ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test ze séra do 14 dnů před infuzí CAR-T buněk a souhlasit s použitím účinné antikoncepce po dobu 12 měsíců po infuzi. Mužští subjekty s partnery s reprodukčním potenciálem musí mít provedenou vasektomii nebo souhlasit s použitím spolehlivé antikoncepce během studie.
• Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženy s reprodukčním potenciálem s pozitivním těhotenským testem během screeningového období.
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); séropozitivita na lidský imunodeficienční virus (HIV) nebo syfilis.
• Jakákoliv nekontrolovaná aktivní infekce, včetně, ale nejen, aktivní plicní tuberkulózy.
• Terapeutické dávky kortikosteroidů musí být ukončeny alespoň 2 týdny před infuzí Meta10-GPC3; jakákoliv imunosupresivní léčiva musí být ukončena alespoň 4 týdny před podpisem informovaného souhlasu.
• Anamnéza přecitlivělosti na imunoterapii nebo související látky, β-laktamová antibiotika, nebo jiné závažné alergické reakce.
• Anamnéza nebo přítomnost jaterní encefalopatie.
• Klinicky významný ascites, definovaný jako ascites detekovatelný fyzikálním vyšetřením nebo vyžadující terapeutický zásah (kromě ascitu detekovaného pouze zobrazovacími metodami, který nevyžaduje zásah).
• Zobrazovací vyšetření ukazuje, že HCC zaujímá ≥ 50 % normálního objemu jater, nebo přítomnost nádorového trombu v hlavní portální žíle nebo dolní duté žíle.
• Klinicky významné poruchy centrálního nervového systému (CNS) (kromě subjektů s metastázami HCC do CNS).
• Aktivní nebo dekompenzované srdeční onemocnění (vyžadující hospitalizaci nebo chirurgický zásah v posledních 6 měsících), nebo špatně kontrolovaná hypertenze ≥ 160/100 mmHg navzdory medikaci. Stabilní ischemická choroba srdeční nebo dobře kontrolovaná hypertenze je povolena.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresivní terapii.
• Předchozí transplantace orgánu nebo aktuální čekání na transplantaci orgánu (včetně, ale nejen, transplantace jater).
• Jakákoliv anti-HCC terapie do 2 týdnů před leukafézou nebo odběrem krve, včetně, ale nejen, chirurgické resekce, intervenční terapie, radioterapie, chemoterapie nebo imunoterapie.
• Anamnéza nebo současná přítomnost jiných malignit, kromě následujících: chirurgicky odstraněný nemelanomový karcinom kůže, vyléčený karcinom in situ děložního hrdla, lokalizovaný karcinom prostaty, karcinom močového měchýře nízkého stadia, duktální karcinom in situ prsu, nebo jakákoliv malignita bez recidivy nebo léčby v posledních 2 letech.
• Jiná závažná onemocnění, včetně, ale nejen: špatně kontrolovaný diabetes (po léčbě HbA1c > 7 %), těžká srdeční dysfunkce (LVEF < 45 %), infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie do 6 měsíců, plicní embolie, chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění, vynucený výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) < 60 %, žaludeční vřed, anamnéza gastrointestinálního krvácení, dokumentovaná krvácivá diatéza, nekontrolované trombotické události, významné krvácení nebo hluboká žilní trombóza (DVT) do 12 měsíců před informovaným souhlasem.
• Aktivní neurologická autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění (např. Guillain-Barré syndrom, amyotrofická laterální skleróza).
• Anamnéza prodloužení QT intervalu nebo závažné srdeční onemocnění.
• Jakýkoliv jiný stav, který podle vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro účast ve studii (např. špatná compliance).