Безопасность и эффективность инъекции метаболически вооруженных GPC3 CAR-T клеток (Meta10-GPC3) у пациентов с неоперабельным рецидивирующим/метастатическим гепатоцеллюлярным раком

Критерии включения:

• Возраст >18 лет и ≤75 лет, мужской или женский пол.
• Гистологически подтверждённый рецидивирующий или метастатический гепатоцеллюлярный карцинома (ГЦК), не подлежащий хирургической резекции.
• По крайней мере одно измеряемое целевое поражение согласно критериям оценки ответа в солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1).
• Ткань опухоли должна быть положительной на экспрессию GPC3 по данным иммуногистохимии (ИГХ), определяемой как окрашивание >25% опухолевых клеток на GPC3 в патологическом образце. Предпочтительно использовать образец целевого поражения, включая свежеполученную опухолевую ткань или архивные образцы тканей, признанные приемлемыми исследователем.
• Ожидаемая выживаемость ≥12 недель.
• Класс A по шкале Чайлд-Пью.
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Для субъектов с положительным HBsAg или HBcAb, HBV-ДНК должна быть <2000 МЕ/мл; пациенты с положительным HBsAg должны получать противовирусную терапию в соответствии с Руководством по профилактике и лечению хронического гепатита B (издание 2022 года).
• Адекватный венозный доступ для лейкафереза или забора венозной крови.
• Гематологические параметры: WBC ≥2,5×10⁹/л, тромбоциты ≥60×10⁹/л, Hb ≥9,0 г/дл, лимфоциты ≥0,4×10⁹/л.
• Биохимические параметры: Сывороточный альбумин ≥30 г/л; липаза и амилаза ≤1,5×ВГН; сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН и расчётный клиренс креатинина ≥40 мл/мин; АЛТ и АСТ ≤5×ВГН; общий билирубин сыворотки ≤2,5×ВГН; протромбиновое время ≤4 с выше нормы.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 14 дней до инфузии CAR-T-клеток и согласиться на использование эффективной контрацепции в течение 12 месяцев после инфузии. Мужские субъекты с партнёршами детородного возраста должны пройти вазэктомию или согласиться на использование надёжной контрацепции в период исследования.
• Способность понимать и подписывать форму информированного согласия.

Критерии исключения:

• Беременные или кормящие женщины, или женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность в период скрининга.
• Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV); серопозитивность по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или сифилису.
• Любая неконтролируемая активная инфекция, включая, но не ограничиваясь активным туберкулёзом лёгких.
• Терапевтические дозы кортикостероидов должны быть отменены как минимум за 2 недели до инфузии Meta10-GPC3; любые иммуносупрессивные препараты должны быть отменены как минимум за 4 недели до подписания формы информированного согласия.
• История гиперчувствительности к иммунотерапии или связанным агентам, β-лактамным антибиотикам или другим тяжёлым аллергическим реакциям.
• История или наличие печёночной энцефалопатии.
• Клинически значимый асцит, определяемый как асцит, обнаруживаемый при физикальном обследовании или требующий терапевтического вмешательства (за исключением асцита, обнаруженного только при визуализации, не требующего вмешательства).
• Визуализация показывает, что ГЦК занимает ≥50% объёма нормальной печени, или наличие опухолевого тромба в основной воротной вене или нижней полой вене.
• Клинически значимые расстройства центральной нервной системы (ЦНС) (за исключением субъектов с метастазами ГЦК в ЦНС).
• Активное или декомпенсированное сердечное заболевание (требующее госпитализации или хирургического вмешательства в течение последних 6 месяцев) или плохо контролируемая артериальная гипертензия ≥160/100 мм рт.ст., не контролируемая медикаментозно. Стабильная ишемическая болезнь сердца или хорошо контролируемая гипертензия допускаются.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии.
• Предыдущая трансплантация органов или текущее нахождение в списке ожидания трансплантации органов (включая, но не ограничиваясь трансплантацией печени).
• Любая терапия против ГЦК в течение 2 недель до лейкафереза или забора крови, включая, но не ограничиваясь хирургической резекцией, интервенционной терапией, лучевой терапией, химиотерапией или иммунотерапией.
• История или одновременное наличие других злокачественных новообразований, за исключением следующих: хирургически удалённый немеланомный рак кожи, излеченный рак шейки матки in situ, локализованный рак предстательной железы, низкостадийный рак мочевого пузыря, протоковая карцинома in situ молочной железы или любое злокачественное новообразование без рецидива или лечения в течение последних 2 лет.
• Другие тяжёлые медицинские состояния, включая, но не ограничиваясь: плохо контролируемый диабет (HbA1c после лечения >7%), тяжёлая сердечная дисфункция (ФВЛЖ <45%), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или нестабильная аритмия в течение 6 месяцев, тромбоэмболия лёгочной артерии, хроническая обструктивная болезнь лёгких, интерстициальная болезнь лёгких, объём форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <60%, язва желудка, история желудочно-кишечного кровотечения, документированная склонность к кровотечениям, неконтролируемые тромботические события, значительное кровотечение или ТГВ в течение 12 месяцев до информированного согласия.
• Активные неврологические аутоиммунные или воспалительные расстройства (например, синдром Гийена-Барре, боковой амиотрофический склероз).
• История удлинения интервала QT или тяжёлого сердечного заболевания.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании (например, плохая приверженность).