Intraneural administrering av scAAV9/JeT-GAN inn i vagusnerven for pasienter med gigantisk aksonal neuropati (GAN)

Eksperimentell: Åpen administrering av scAAV9/JeT-GAN

Pasientene vil få en enkelt injeksjon av scAAV9/JeT-GAN, gitt direkte inn i venstre vagusnerve. scAAV9/JeT-GAN er et injiserbart legemiddel som inneholder optimalisert humant gigaxonin (proteinet som er mutert i GAN) DNA. scAAV9/JeT-GAN leveres til cellene via en modifisert viral vektor. Vektoren er kjøretøyet som transporterer gigaxonin-DNA til cellene. Vektoren som brukes til å transportere gigaxonin-DNA, er et virus som kalles adeno-assosiert virus serotype 9 (AAV9); dette viruset er imidlertid modifisert slik at det ikke forårsaker sykdom eller infeksjon.

Genetisk: scAAV9/JeT-GAN

Legemidlet som brukes i denne studien (scAAV9/JeT-GAN) har vært studert i en tidligere genterapiklinisk studie der legemidlet ble administrert som en enkeltinjeksjon inn i spinalkanalen (intratekal [IT] administrering) for å behandle symptomene forbundet med CNS- og PNS-nevrodegenerasjon.

Dette er den første studien på mennesker som administrerer legemidlet direkte inn i venstre vagusnerv.

Sikkerhet av scAAV9/JeT-GAN når levert til vagusnerven - Basert på antall og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser som kan tilskrives toksisitet

Sikkerhet og tolerabilitet vil bli bestemt av antall forekomster av uventede behandlingsrelaterte toksisiteter, grad 3 eller høyere. Toksisitet av scAAV9/JeT-GAN i vil bli bestemt av antall forekomster og alvorlighetsgrad av alvorlige uønskede hendelser (uønskede hendelser grad 4 og 5).

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 beskriver kriteriene for klassifisering av uønskede hendelser. Kravene for å klassifisere en uønsket hendelse som grad 3 eller høyere er som følger:

Grad 3 Alvorlig: Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende; sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse indisert; funksjonshemmende; begrenser egenomsorgs-ADL (evnen til å ta vare på seg selv uten hjelp).

• Grad 4 Livstruende konsekvenser; akutt intervensjon indisert.
• Grad 5 Død relatert til uønsket hendelse

Stabilitet eller bedring i autonome nervesymptomer

Effekten av scAAV9/JeT-GAN vil bli bestemt av stabilitet eller forbedring i autonome symptomer målt med følgende pasientrapporterte utfallsmål (PROM):

1) COMPASS-31 er en skala som brukes til å måle neurodegenerative systemsymptomer relatert til autonom dysfunksjon. En høyere poengsum indikerer verre autonom dysfunksjon.

Den består av 31 pasientrapporterte spørsmål fordelt på seks vektede domener:

1. Ortostatisk intoleranse (10 poeng): Vurderer symptomer relatert til å reise seg, som svimmelhet eller besvimelse.
2. Vasomotoriske symptomer (6 poeng): Evaluerer problemer som endringer i hudfarge eller temperaturregulering.
3. Sekretomotoriske symptomer (7 poeng): Fokuserer på tørre øyne og munn.
4. Gastrointestinale symptomer (28 poeng): Dekker fordøyelsesproblemer.
5. Blæresymptomer (9 poeng): Vurderer urinveissymptomer.
6. Pupillomotoriske symptomer (15 poeng): Relaterer seg til pupillefunksjon.

Stabilitet eller bedring av motorisk funksjon

Motor Function Measurement-32 (MFM-32) er et klinikerrapportert utfallsmål som brukes til å vurdere funksjonsevnen til personer med nevromuskulære sykdommer.

MFM32-vurderingen består av 32 elementer som vurderer en rekke forskjellige motoriske funksjonsevner innenfor tre funksjonelle domener:

1. Stående og forflytning (D1: 13 elementer),
2. Aksial og proksimal motorisk funksjon (D2: 12 elementer)
3. Distal motorisk funksjon (D3: 7 elementer).

Disse domenene vurderer et bredt spekter av evner, inkludert grov- og finmotorisk funksjon i øvre og nedre ekstremiteter. Hvert MFM32-element skåres på en 4-punkts Likert-skala fra 0 (kan ikke initiere oppgaven) til 3 (utfører oppgaven fullstendig). Elementskårene summeres, og råskåren omgjøres til en total skåre som varierer fra 0 (alvorlig funksjonsnedsettelse) til 100 (ingen funksjonsnedsettelse).