Administração Intraneural de scAAV9/JeT-GAN no Nervo Vago para Pacientes com Neuropatia Axonal Gigante (GAN)
Um Estudo de Fase I/II de Administração Intraneural Aberta de scAAV9/JeT-GAN no Nervo Vago para Determinar a Segurança e Eficácia em Pacientes com Neuropatia Axonal Gigante (GAN) Causada por uma Mutação no Gene GAN
A neuropatia axonal gigante (GAN) é uma doença pediátrica rara causada por mutações autossómicas recessivas no gene GAN. A GAN é uma doença neurodegenerativa multissistémica que afeta o sistema nervoso periférico (SNP), o sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso autónomo (SNA).
A GAN é uma doença fatal, com muitos doentes a não sobreviverem além do início da idade adulta devido a pneumonia de aspiração e complicações pulmonares. Atualmente, não existem medicamentos ou outras terapias aprovadas para o tratamento da GAN; existem apenas terapias de suporte, deixando uma necessidade médica não satisfeita para tratar esta doença neurodegenerativa rara, progressiva e, em última análise, fatal.
O medicamento utilizado neste estudo (scAAV9/JeT-GAN) foi estudado num ensaio clínico de terapia génica anterior no qual o medicamento foi administrado como uma única injeção no canal espinhal (administração intratecal [IT]) para tratar os sintomas associados à neurodegeneração do SNC e SNP; no entanto, este método de administração não abordou os sintomas associados à neurodegeneração do SNA.
Para tratar os sintomas associados ao SNA, este estudo foi concebido para avaliar a segurança e tolerabilidade de uma dose única de scAAV9/JeT-GAN administrada diretamente no nervo vago esquerdo (intraneuralmente) em participantes que receberam anteriormente scAAV9/JeT-GAN administrado por via intratecal.
Este estudo envolve a utilização de um medicamento experimental denominado scAAV9/JeT-GAN. "Experimental" significa que o medicamento não foi aprovado pela Food & Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da GAN e da progressão da neurodegeneração para o SNC, SNP e SNA.
Este é o primeiro estudo em humanos a administrar o medicamento diretamente no nervo vago esquerdo. Queremos descobrir quais os efeitos, bons e/ou maus, que o scAAV9/JeT-GAN tem quando administrado diretamente no nervo vago.
A segurança da administração intratecal (IT) de scAAV9/JeT-GAN foi estabelecida num estudo de investigação anterior; no entanto, as pessoas neste estudo serão as primeiras a receber o medicamento por via intraneural. Consequentemente, a informação sobre a segurança e eficácia da via de administração é incompleta e todos os efeitos secundários possíveis ainda não são conhecidos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Samantha Bridges, BSN
- Número de telefone: 214-456-3696
- E-mail: samantha.bridges@utsouthwestern.edu
Estude backup de contato
- Nome: Kristy Riddle, BSN
- Número de telefone: 214-456-9501
- E-mail: Kristy.Riddle@UTSouthwestern.edu
Locais de estudo
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
- Recrutamento
- Children's Health
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
Diagnóstico confirmado de doença GAN através de:
- Análise de mutação do ADN genómico demonstrando variantes patogénicas homozigóticas ou heterozigóticas compostas e/ou confirmadas no gene GAN;
- História clínica ou sintomas de disfunção do SNA.
- Tratamento prévio com IT AAV/GAN e conclusão de 5 anos de seguimento antes da inscrição.
- Pais/LAR dispostos a acompanhar o participante a todas as visitas do estudo e que consentem a participação do seu filho.
- Sujeito capaz de cumprir todos os requisitos e procedimentos do protocolo.
- Vacinação infantil atualizada de acordo com as diretrizes dos Centros de Controlo de Doenças (CDC). Vacinação anual contra a gripe e COVID-19 é altamente recomendada.
- Participantes do sexo feminino com potencial fértil devem ter um teste de gravidez urinário e/ou sérico negativo no rastreio/basal; (a) As participantes do sexo feminino devem concordar em usar um método contracetivo eficaz durante a participação no estudo.
Critérios de Exclusão:
- Incapacidade de participar nos procedimentos do estudo (conforme determinado pelo investigador do local).
- Incapacidade de ser sedado com segurança, na opinião do anestesiologista clínico.
- Doença concomitante ou necessidade de tratamento medicamentoso crónico que, na opinião do Investigador Principal (IP), crie riscos desnecessários para a transferência genética.
- Presença de comprometimento significativo do SNC ou distúrbios comportamentais não relacionados com GAN que possam comprometer o rigor científico ou a interpretação dos resultados do estudo.
- Ter recebido um medicamento experimental nos 30 dias anteriores ao rastreio ou planear receber um medicamento experimental (que não esta terapia genética) durante o estudo.
- Atualmente a participar noutro ensaio clínico intervencionista (fármaco/dispositivo).
- Ter experienciado um EAG (evento adverso grave) relacionado com scAAV9/JeT-GAN enquanto participava no primeiro estudo GAN IT.
- Contraindicação ao scAAV9/JeT-GAN ou a qualquer dos seus ingredientes.
- Contraindicação a qualquer um dos medicamentos de imunossupressão utilizados neste estudo.
- Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos (GGT, ALT, e AST, ou bilirrubina total > 3 × ULN, creatinina ≥ 1,5 mg/dL, hemoglobina [Hgb] < 6 ou > 20 g/dL; glóbulos brancos [WBC] > 20.000 por cmm) antes da terapia de substituição genética
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Administração em Open Label de scAAV9/JeT-GAN
Os pacientes receberão uma única injeção de scAAV9/JeT-GAN, administrada diretamente no nervo vago esquerdo.
scAAV9/JeT-GAN é um medicamento injetável que contém o DNA otimizado da gigaxonina humana (a proteína que sofre mutação na GAN).
scAAV9/JeT-GAN é administrada às células através de um vetor viral modificado.
O vetor é o veículo que transporta o DNA da gigaxonina para as células.
O vetore usado para transportar o DNA da gigaxonina é um vírus denominado vírus adeno-associado serotipo 9 (AAV9); no entanto, este vírus foi modificado de modo a não causar doenças ou infeções.
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O medicamento utilizado neste estudo (scAAV9/JeT-GAN) foi estudado num ensaio clínico de terapia genética anterior no qual o medicamento foi administrado por injeção única no canal espinhal (administração intratecal [IT]) para tratar os sintomas associados à neurodegeneração do SNC e SNP. Este é o primeiro estudo em humanos a administrar o medicamento diretamente no nervo vago esquerdo. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança do scAAV9/JeT-GAN quando administrado ao Nervo Vago - Com base no Número e Gravidade dos Eventos Adversos Atribuíveis à Toxicidade
Prazo: 3 anos após o tratamento
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A segurança e a tolerabilidade serão determinadas pelo número de incidências de toxicidades não antecipadas relacionadas ao tratamento, Grau 3 ou superior. A toxicidade do scAAV9/JeT-GAN i será determinada pela quantidade de ocorrências e gravidade dos eventos adversos graves (eventos adversos de Grau 4 e 5). Os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Versão 5.0 detalham os critérios para classificar eventos adversos. Os requisitos para classificar um EA como Grau 3 ou superior são os seguintes: Grau 3 Grave: Grave ou clinicamente significativo, mas não imediatamente ameaçador de vida; hospitalização ou prolongamento da hospitalização indicado; incapacitante; limitando as AVDs de autocuidado (a capacidade de cuidar de si mesmo sem assistência).
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3 anos após o tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Estabilidade ou Melhoria nos Sintomas do Sistema Nervoso Autónomo
Prazo: 3 anos pós-tratamento
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A eficácia do scAAV9/JeT-GAN será determinada pela estabilidade ou melhoria dos sintomas autonómicos medidos pelos seguintes Questionários de Resultados Reportados pelos Doentes (PROM): 1) O COMPASS-31 é uma escala utilizada para medir sintomas do sistema neurodegenerativo relacionados com a disfunção autonómica. Uma pontuação mais alta indica pior disfunção autonómica. Consiste em 31 questões reportadas por doentes em seis domínios ponderados.:
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3 anos pós-tratamento
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Estabilidade ou Melhoria da Função Motora
Prazo: 2 Anos
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A Medição da Função Motora-32 (MFM-32) é uma medida de resultado relatada pelo médico utilizada para avaliar as capacidades funcionais de indivíduos com doenças neuromusculares. A avaliação MFM32 é composta por 32 itens que avaliam uma gama de diferentes capacidades motoras funcionais em três domínios funcionais:
Estes domínios avaliam um amplo espectro de capacidades, incluindo o funcionamento motor grosso e distal dos membros superiores e inferiores. Cada item MFM32 é pontuado numa escala Likert de 4 pontos, de 0 (não consegue iniciar a tarefa) a 3 (realiza a tarefa completamente). As pontuações dos itens são somadas, e a pontuação bruta é transformada numa pontuação total geral que varia de 0 (comprometimento funcional grave) a 100 (sem comprometimento funcional). |
2 Anos
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ding J, Allen E, Wang W, Valle A, Wu C, Nardine T, Cui B, Yi J, Taylor A, Jeon NL, Chu S, So Y, Vogel H, Tolwani R, Mobley W, Yang Y. Gene targeting of GAN in mouse causes a toxic accumulation of microtubule-associated protein 8 and impaired retrograde axonal transport. Hum Mol Genet. 2006 May 1;15(9):1451-63. doi: 10.1093/hmg/ddl069. Epub 2006 Mar 24.
- Bailey RM, Armao D, Nagabhushan Kalburgi S, Gray SJ. Development of Intrathecal AAV9 Gene Therapy for Giant Axonal Neuropathy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2018 Feb 15;9:160-171. doi: 10.1016/j.omtm.2018.02.005. eCollection 2018 Jun 15.
- Weber T. Anti-AAV Antibodies in AAV Gene Therapy: Current Challenges and Possible Solutions. Front Immunol. 2021 Mar 17;12:658399. doi: 10.3389/fimmu.2021.658399. eCollection 2021.
- Bharucha-Goebel DX, Todd JJ, Saade D, Norato G, Jain M, Lehky T, Bailey RM, Chichester JA, Calcedo R, Armao D, Foley AR, Mohassel P, Tesfaye E, Carlin BP, Seremula B, Waite M, Zein WM, Huryn LA, Crawford TO, Sumner CJ, Hoke A, Heiss JD, Charnas L, Hooper JE, Bouldin TW, Kang EM, Rybin D, Gray SJ, Bonnemann CG; GAN Trial Team. Intrathecal Gene Therapy for Giant Axonal Neuropathy. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1092-1104. doi: 10.1056/NEJMoa2307952.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças do Sistema Nervoso Periférico
- Anomalias congénitas
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Malformações do Sistema Nervoso
- Polineuropatias
- Neuropatia Sensorial e Motora Hereditária
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Doenças Neurodegenerativas
- Neuropatia Axonal Gigante
Outros números de identificação do estudo
- STU20250052
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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