Wpływ bezpośredniej stymulacji prądem przezczaszkowym na centralne przetwarzanie bólu nerwowego w fibromialgii

TŁO I ZNACZENIE:

1. Fibromialgia (FM):

   *Fibromialgia jest drugim najczęściej występującym schorzeniem reumatologicznym, po chorobie zwyrodnieniowej stawów, dotykającym 2-4% populacji krajów uprzemysłowionych. (Jacobsen i Bredkjaer, 1992; Wolfe i wsp., 1990) Aby spełnić kryteria FM ustanowione przez American College of Rheumatology w 1990 roku, osoba musi cierpieć zarówno na przewlekły, rozległy ból obejmujący wszystkie cztery ćwiartki ciała (i szkielet osiowy), jak i obecność 11 z 18 predefiniowanych „punktów przetargowych” podczas badania. Dodatni punkt tkliwy jest identyfikowany, gdy osoba skarży się na ból, gdy egzaminator przykłada do jednego z tych punktów około czterech kilogramów nacisku. FM to prototypowy zespół bólu „ośrodkowego” lub „nienocyceptywnego”. Badania przeprowadzone w ciągu ostatniej dekady wyjaśniły szereg istotnych kwestii dotyczących tego schorzenia. Wiele badań sugeruje dysfunkcję neurologiczną jako cechę charakterystyczną tej choroby (Clauw i Crofford, 2003), co jest poparte szeregiem obiektywnych funkcjonalnych nieprawidłowości neuroobrazowania. (Gracely i in., 2002; Harris i in., 2007; Mountz i in., 1995) Ogólnie rzecz biorąc, dane sugerują, że podstawową nieprawidłowością w FM jest uogólnione zaburzenie przetwarzania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym, prowadzące do odczuwania bólu przez całe życie. ciała przy braku uszkodzeń zapalnych lub patoanatomicznych. (Clauw i Chrousos, 1997; Yunus, 1992) Większość dotychczasowych badań neuroobrazowania FM dotyczyła odpowiedzi mózgu na bodziec bólowy, ponieważ obrazowanie endogennego bólu przewlekłego jest niezwykle trudne. (Baliki i in., 2007). Jednak niewiele badań dotyczyło modulacji określonych regionów mózgu i tego, jak wpływa to na poziomy neuroprzekaźników, łączność sieciową i zmiany strukturalne, takie jak grubość kory mózgowej u tych samych osób.

2. Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS):

   *Terapie, które bezpośrednio modulują aktywność mózgu w określonych sieciach neuronowych, mogą być szczególnie odpowiednie do łagodzenia przewlekłego bólu u osób z FM. Ostatecznie leży to u podstaw zainteresowania metodami neurostymulacji, które są badane na wielu poziomach neuroosi, w tym nerwów obwodowych, rdzenia kręgowego, głębokich struktur mózgu i kory mózgowej (Lefaucheur, 2004) Spośród metod centralnej neurostymulacji dwie z nich, powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) i przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS), są szczególnie atrakcyjne, ponieważ mogą zmieniać aktywność mózgu w sposób nieinwazyjny, bezbolesny i bezpieczny. TMS to metoda stymulacji mózgu, która została opracowana w 1985 roku (Barker i in., 1985). Opiera się na zmiennym w czasie polu magnetycznym, które generuje prąd elektryczny wewnątrz czaszki, gdzie może być skupiony i ograniczony do małych obszarów mózgu poprzez odpowiednią geometrię i rozmiar cewki stymulacyjnej. (Pascual-Leone i in., 1999). Ten prąd, jeśli jest stosowany w sposób powtarzalny, powtarzalny TMS (rTMS), indukuje modulację korową, która trwa poza czasem stymulacji. (Pascual-Leone et al., 1999) Chociaż tDCS ma różne mechanizmy działania, wywołuje podobne efekty modulacyjne. Kilka badań na zwierzętach przeprowadzonych w latach 60. XX wieku wykazało, że ta technika niezawodnie zmienia aktywność mózgu (Nitsche i in., 2003a, 2003b). tDCS polega na przyłożeniu do skóry głowy słabego prądu stałego, który przepływa między dwiema stosunkowo dużymi elektrodami – anodą i katodą. Niektóre badania wykazały, że skuteczność tDCS zależy w dużym stopniu od parametrów, takich jak położenie elektrody i natężenie prądu. (Nitsche et al., 2003a, 2003b) W rzeczywistości zastosowanie tDCS przez 13 minut do kory ruchowej może modulować pobudliwość korową przez kilka godzin. (Nitsche i Paulusa, 2000; Nitsche i Paulus, 2001) Ponadto technikę tę można wykorzystać do uzyskania korzyści klinicznych w przypadku zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak udar i padaczka. (Fregni i Pascual-Leone, 2007) W tym badaniu zbadamy modulujący wpływ 5 codziennych sesji tDCS na systemy biochemiczne, funkcjonalne i strukturalne oraz jego związek z wynikami klinicznymi FM.

3. Spektroskopia magnetycznego rezonansu protonowego (H-MRS) w FM:

   * Neuroobrazowanie H-MRS uzyskuje widma chemiczne z wielu elementów obrazu objętościowego lub wokseli w ludzkim mózgu za pomocą częstotliwości radiowych, które pobudzają protony. (Ross i Sachdev, 2004) Określone cząsteczki są identyfikowane na podstawie ich charakterystycznej częstotliwości rezonansowej w widmie. Po uzyskaniu widma są analizowane w celu określenia względnych stężeń różnych cząsteczek lub metabolitów ośrodkowego układu nerwowego w wokselu lub regionie będącym przedmiotem zainteresowania. Typowe zidentyfikowane metabolity to: glutaminian (Glu), N-acetylo-asparaginian (NAA), kreatyna (Cr), cholina (Cho), mleczan, lipid, mioinozytol, kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i glutamina (Gln). Glu i GABA mają szczególne znaczenie dla neurofizjologii mózgu, ponieważ są składnikami odpowiednio pobudzającej i hamującej neuroprzekaźnictwa. Glu wiąże się zarówno z receptorami jonotropowymi, jak i metabotropowymi zlokalizowanymi na neuronach postsynaptycznych i powoduje pobudliwość (tj. depolaryzacja). Ponadto zmiany w sile neuroprzekaźnictwa Glu zwykle wskazują na plastyczność synaptyczną, proces, który ma być zaangażowany w przewlekły ból. (Zhuo, 2008) Metody H-MRS wykazują wiele cech, które można poddać badaniom podłużnym. Skany anatomiczne o wysokiej rozdzielczości mogą być wykorzystywane do izolowania identycznych obszarów mózgu podczas kolejnych sesji, które dzielą nawet tygodnie. Pomiar metabolitów w ośrodkowym układzie nerwowym był w dużej mierze niedostatecznie zbadany w dziedzinie bólu. Grachev i in. donieśli, że poziom NAA, markera żywotności neuronów, a także funkcji (Nakano i in., 1998; Sager i in., 2001), jest niższy w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej osób z przewlekłym bólem krzyża w porównaniu ze zdrowymi kontrole. (Grachev et al., 2000) Ponadto niedawno rozpoczęto badania mające na celu wdrożenie technologii H-MRS do oceny funkcjonalnych zmian w stężeniu Glu w odpowiedzi na wywołane bodźce bólowe. (Mullins i in., 2005) Mullins i in. zaobserwowali, że poziom Glu wzrasta aż o 10% w przednim zakręcie obręczy w odpowiedzi na zimny ból przyłożony do stopy. Glu w ośrodkowym układzie nerwowym może odgrywać rolę w patofizjologii FM. Badanie przeprowadzone przez Peresa i in. stwierdzili, że poziomy Glu w płynie mózgowo-rdzeniowym były podwyższone u pacjentów z FM, co może mieć konsekwencje dla neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego. (Peres i in., 2004) Stwierdzono, że podawanie ketaminy, blokera kanału glutaminianu, zmniejsza doświadczalny ból (Graven-Nielsen i in., 2000) oraz ból kliniczny (Cohen i in., 2006) w FM. Ponadto nasza grupa niedawno wykazała, że ​​długotrwałe leczenie akupunkturą pacjentów z FM może prowadzić do zmian poziomu Glu w obrębie tylnej wyspy i że zmiany te są silnie skorelowane ze zmianami w bólu: większe redukcje Glu są związane z większymi redukcjami zarówno eksperymentalnych i bólu klinicznego (Harris i in., 2008). Ponadto niedawno porównaliśmy tylną wyspę Glu i połączoną Glu + Gln (Glx) między pacjentami FM i dopasowanymi kontrolami i wykazaliśmy, że pacjenci mają podwyższone poziomy Glx (i Glu). (Harris i in., 2009).

4. Sieci stanu spoczynku (RSN) w FM:

   • Wcześniejsze badania wykazały, że w stanie wolnym od zadań (tj. skan odpoczynku), wiele rozproszonych obszarów mózgu wykazuje czasową korelację sygnału fMRI lub „funkcjonalną łączność” w zakresach niskich częstotliwości. (Biswal i in., 1995; Fransson, 2005) W jednym z pierwszych takich badań Biswal i in. odkryli istotną korelację w spoczynkowym sygnale fMRI z kory czuciowo-ruchowej przeciwległych półkul. (Biswal et al., 1995) Ta sieć stanu spoczynku (RSN) została nazwana siecią sensomotoryczną lub SMN. (Beckmann i in., 2005) Ból FM ma lokalizację somatyczną (zwykle w tkance miękkiej), stąd spoczynkowa łączność w SMN może wykazywać zwiększoną łączność z regionami przetwarzającymi ból. Opisano również inne RSN, w tym jeden anatomicznie zgodny z siecią trybu domyślnego (DMN) (Greicius i in., 2003) [przegląd patrz (Buckner i Vincent, 2007; Vincent i in., 2007)]. Ta sieć obejmuje regiony mózgu przypuszczalnie zaangażowane w samoodnoszące się poznanie, które jest „dezaktywowane” (bardziej aktywne w spoczynku niż podczas stanu zadania) podczas różnych zewnętrznych warunków zadania. Zazwyczaj DMN (ryc. 1) obejmuje dolny płat ciemieniowy (IPL) (~BA 40, 39), tylną korę zakrętu obręczy (~BA 40, 39), tylną korę zakrętu obręczy (~BA 30, 23, 31) i przedklinek (~BA 7), obszary dolnego, przyśrodkowego i górnego zakrętu czołowego (~BA 8, 9, 10, 47), formacja hipokampa i boczna kora skroniowa (~BA 21) (Buckner i Vincent, 2007) . Fluktuacje spoczynkowe w DMN wykazały zmniejszoną łączność w chorobie Alzheimera (Greicius i in., 2003) i zwiększoną łączność w depresji (Greicius i in., 2004), w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Co ciekawe, wykazano również, że łączność stanu spoczynku w DMN zmienia się w odpowiedzi na interwencję lub zadanie. (Waites i in., 2005) Waites i in. stwierdzili zwiększoną łączność między środkowym zakrętem czołowym a tylnym zakrętem obręczy (składnik DMN) w spoczynkowych danych fMRI po aktywnym (poznawczym) zadaniu. Podczas gdy funkcjonalne znaczenie spontanicznych fluktuacji w DMN pozostaje kontrowersyjne, Fox i Raichle sugerują, że spoczynkowa łączność w DMN ma fundamentalne znaczenie dla równoważenia pobudzających i hamujących wejść do wielu sieci mózgowych, ustalając w ten sposób „zysk” dla przyszłej odpowiedzi związanej z zadaniem. (Fox i Raichle, 2007) Pozytywne korelacje w sygnale fMRI odnoszą się do przypuszczalnie pobudzających połączeń, podczas gdy ujemne korelacje implikują domniemaną łączność hamującą. Proponujemy zastosowanie tDCS ze zmniejszoną łącznością w regionach matrycy bólu, co może skutkować zmianą w zakresie wzmocnienia ustawionego przez DMN dla przetwarzania mózgu w matrycy bólu.

5. Plastyczność istoty białej (WM) i istoty szarej (GM) w fibromialgii:

   * Płaszcz korowy to wysoce wyspecjalizowana, pofałdowana struktura złożona z cienkiej warstwy GM. Nieprawidłowe zmiany grubości płaszcza korowego mogą odzwierciedlać patofizjologiczne zmiany wewnętrznej struktury i integralności blaszek korowych. Ostatnio niektóre badania wykazały tę korelację w przewlekłych chorobach bólowych, takich jak ból pleców (Apkarian i in., 2004), migrena (DaSilva i in., 2007b; Granziera i in., 2006) oraz ból neuropatyczny nerwu trójdzielnego (patrz dane wstępne) . Konsekwencjami zmian w tych chorobach są albo procesy degeneracyjne, albo mechanizmy neuroplastyczne. Apkarian i współpracownicy (Apkarian i in., 2004) stwierdzili zmniejszenie istoty szarej DLPFC u pacjentów z przewlekłym bólem pleców w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, stosując podejście oparte na objętości. Niedawno takie zmniejszenie objętości GM stwierdzono również w przyhipokampie i korze zakrętu obręczy pacjentów z fibromialgią w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Wydaje się jednak, że podobne zmiany obserwowane w GM pacjentów z fibromialgią mogą być bardziej związane ze współistniejącymi zaburzeniami afektywnymi niż z wytrzymałością na ból (Peres i in., 2004; Wood i in., 2009). Używając bardziej czułych i niezawodnych narzędzi do neuroobrazowania u pacjentów z bólem neuropatycznym nerwu trójdzielnego, nasza grupa odkryła zmiany grubości kory, które były przestrzennie kolokalizowane z funkcjonalną aktywacją allodyniczną (ból wywołany szczoteczką). Ponadto na ten wzorzec równoczesnych zmian strukturalnych i funkcjonalnych u pacjentów z przewlekłym bólem wpływa lokalizacja somatotopowa (kora czuciowo-ruchowa), znana funkcjonalność określonego regionu (sensoryczno-dyskryminacyjna i afektywno-motywacyjna), podkreślana aktywacja/dezaktywacja po stymulacji allodynicznej oraz czas trwania zaburzenia (patrz dane wstępne). W innym badaniu pacjentów z migreną stwierdziliśmy zwiększoną grubość kory ogonowej kory czuciowo-ruchowej u osób z migreną w porównaniu z grupą kontrolną (DaSilva i in., 2007a). W płaszczu korowym zmiany grubości w korze czuciowej mogą być spowodowane przewlekłą stymulacją czuciową wywołaną przewlekłym bólem. Jest to zgodne z niedawnym badaniem, które wykazało pogrubienie kory mózgowej po długotrwałej stymulacji układu motorycznego (Draganski i in., 2004). W tym badaniu ochotnicy, którzy nauczyli się żonglować, wykazywali przejściowe i selektywne pogrubienie kory ruchowej, a także obszarów ruchowo-wzrokowych (MT/V5) w porównaniu z fazą przed nauką. Sugeruje to, że nadmierna stymulacja sensoryczno-dyskryminacyjnych i afektywno-motywacyjnych układów neuronalnych w przewlekłym bólu może wywoływać zmiany strukturalne w korze mózgowej, która jest zlokalizowana razem z nieskuteczną modulacją bólu przez układ opioidergiczny na poziomie molekularnym.

6. Ocena rozproszonych szkodliwych kontroli hamujących (DNIC):

   • Istnieje wiele dowodów sugerujących, że spontaniczny ból i przeczulica bólowa związane z CMI wynikają z rozregulowania wewnętrznych systemów przeciwbólowych. Najbardziej znanym wewnętrznym układem przeciwbólowym jest endogenny układ opioidowy, który wydaje się funkcjonować normalnie w CMI. Inny system, nazwany DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), charakteryzuje się powszechnym działaniem przeciwbólowym wywołanym szkodliwym bodźcem zastosowanym do dowolnego miejsca na ciele, takim jak niedokrwienie opaski uciskowej lub zanurzenie w boleśnie gorącej lub zimnej wodzie. Rozpowszechniony charakter efektu DNIC, obejmujący zbieżne neurony drugiego rzędu i pętlę rdzeniowo-mózgową, jest zgodny z rozproszonym powszechnym bólem zaburzeń CMI, takich jak FM. Wyniki kilku badań sugerują, że DNIC może być zmieniony w CMI. Lautenbacher i Rollman zaobserwowali, że DNIC wywołane przez zanurzenie w gorącej wodzie zmniejszyło wrażliwość na bolesne bodźce elektryczne u zdrowych osób z grupy kontrolnej, ale nie miało wpływu na pacjentów z FM. Marchand [nieopublikowane obserwacje] doniósł o podobnym efekcie przy użyciu zanurzenia ramienia w boleśnie gorącej wodzie jako zarówno warunkującego, jak i bodźca bólowego. Ta metoda pokazuje wpływ DNIC na oceny bólu u zdrowych osób kontrolnych, ale nie ma wpływu na FM. Kosek i Hansson stwierdzili, że manipulacja niedokrwieniem opaski uciskowej przez DNIC zmniejszała wrażliwość na bolesny ucisk u osób z grupy kontrolnej, ale nie u pacjentów z FM.
   • Łącznie wyniki te są zgodne z hipotezą, że ból i tkliwość w FM mogą być spowodowane nieaktywnymi tonicznie układami przeciwbólowymi DNIC. Wyniki te nie określają jednak związku przyczynowego i mogą również reprezentować mechanizm, w którym DNIC jest aktywowany tonicznie w CMI w odpowiedzi na powszechny ciągły ból związany z chorobą. Tych alternatywnych mechanizmów nie można oddzielić za pomocą konwencjonalnych testów psychofizycznych. Wykonanie badań w skanerze fMRI zróżnicuje te mechanizmy, ponieważ w jednym przypadku system DNIC pozostaje w populacjach pacjentów „WYŁĄCZONY”, w innym przypadku system DNIC jest stale „WŁĄCZONY”. Analiza fMRI aktywności w obszarach pnia mózgu (np. rdzeń ogonowy) związanych z wewnętrzną analgezją DNIC dostarczy dowodów na toniczną aktywność ON lub OFF w tych regionach, a ponadto dodatkowo określi neuroanatomiczne umiejscowienie tego nieprawidłowego przetwarzania bólu. Analiza fMRI dostarczy kluczowych dowodów na to, czy FM wynika z defektu DNIC, czy też nieprawidłowość DNIC jest po prostu jednym z objawów choroby.

UZASADNIENIE (proponowane badania i potencjalne korzyści dla pacjentów i/lub społeczeństwa):

1. Nie ma zbyt wielu informacji na temat choroby FM i dostępnych opcji leczenia. To badanie ma na celu uzyskanie lepszego, zdrowszego zrozumienia fibromialgii. Osoby cierpiące na tę chorobę odczuwają stały, przewlekły ból; co ostatecznie skutkuje nieobecnością w szkole, pracy itp. Jeśli dostępne jest wykonalne leczenie dla osób cierpiących na fibromialgię, ich zadowolenie z życia wzrośnie, a biowładza (ludzie zdolni do pracy i wykonywania większej liczby zadań) wzrośnie.

CELE SZCZEGÓŁOWE (Cele badawcze):

a. Głównym celem tej propozycji współpracy jest zbadanie biochemicznych, funkcjonalnych i strukturalnych zmian neuroobrazowych po nieinwazyjnej stymulacji mózgu u pacjentów z przewlekłym uogólnionym bólem: fibromialgią (FM). Dodatkowo naszym celem jest:

*Określ wpływ tDCS na pobudzający neuroprzekaźnik glutaminian (Glu) w obrębie wyspy (tylnej i przedniej) oraz wzgórza u osób z FM. Poziomy Glu w obrębie wyspy i wzgórza zostaną obniżone po tDCS, odzwierciedlając obniżenie regulacji neuroprzekaźnictwa pobudzającego w tych obszarach bólu.

• Zbadaj, czy długotrwała terapia tDCS normalizuje grubość istoty szarej w obszarach docelowych i korowych związanych z odczuwaniem i modulacją bólu w FM. Grubość kory mózgowej u pacjentów z FM powróci do porównywalnych pod względem wieku i płci bezbólowych poziomów uczestników kontrolnych po tDCS. Efekty te będą specyficznie wykrywane w regionach modulujących ból (np. grzbietowo-bocznej kory przedczołowej) pacjentów z FM.
• Zbadaj wpływ długoterminowego tDCS na wewnętrzną łączność między przetwarzaniem bólu a regionami modulującymi i innymi sieciami mózgowymi (np. sieć w trybie domyślnym, sieć czuciowo-motoryczna) w FM. Nasze wstępne dane sugerują, że pacjenci z FM wykazują zwiększoną łączność między różnymi regionami przetwarzania bólu a siecią trybu domyślnego, specyficzną siecią mózgową, która jest aktywna w okresach bezczynności. Proponujemy, aby tDCS zmniejszył łączność między regionami modulującymi ból i innymi sieciami, takimi jak sieć trybu domyślnego, co spowoduje zmniejszenie objawów bólu.

METODY REKRUTACJI:

a. Potencjalni uczestnicy będą rekrutowani poprzez ogłoszenia publiczne w klinikach School of Dentistry, w tym MCOHR, oraz w Centrum Badań nad Przewlekłym Bólem i Zmęczeniem, a także w innych klinikach Uniwersytetu Michigan. Będą również rekrutowani za pośrednictwem UMClinicalStudies.org, strony internetowej laboratorium DaSilva (z ulotką dotyczącą badania wymienionego w bieżących badaniach), ClinicalTrials.gov, oraz amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia. Ponadto osoby badane mogą być rekrutowane przez PI lub personel badawczy w warunkach prywatnych. Pracownicy służby zdrowia potencjalnego uczestnika będą mogli zasugerować dostępność badania i wskazać miejsce, w którym będą mogli znaleźć więcej informacji na temat udziału w badaniu.

PROCEDURY STUDIÓW:

1. To badanie wymaga łącznie 15 wizyt, podzielonych na następujące elementy: 1 wizyta wyjściowa, 3 wizyty MRI, 10 wizyt testowych tDCS i 1 końcowa wizyta kontrolna/podsumowanie. Uczestnik-pacjent wytrzyma w sumie 5 kolejnych tygodni. W tym czasie będziemy zbierać ocenę kliniczną i psychofizyczną: zdjęcie MRI, dane dotyczące tolerancji bólu DNIC/MAST (komputerowo), kwestionariusze bólu (werbalne), Quantitative Sensory Test (QST).
2. Podczas tego badania nie będą podawane żadne leki
3. Zastosowane urządzenia będą obejmować: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RYZYKO/DYSKOMFORT:

1. Chociaż te terapie są nieinwazyjne, uczestnicy badania mogą odczuwać nieprzyjemności z powodu ciągłego bodźca z procedur MAST/DNIC; jednak nacisk nie jest wystarczający, aby spowodować uszkodzenie łożyska paznokcia. Uczestnika badania zachęca się do informowania badaczy o wszelkich dolegliwościach/skutkach ubocznych, jakich doświadczają w dowolnym momencie badania, ponieważ priorytetem zespołu badawczego jest zapewnienie bezpieczeństwa uczestnikowi badania. W odniesieniu do testu tDCS, uczestnik może odczuwać przejściowe uczucie mrowienia i niewielkie podrażnienie/zaczerwienienie skóry w wyniku stymulacji mózgu