Auswirkungen der direkten transkraniellen Stromstimulation auf die zentrale neurale Schmerzverarbeitung bei Fibromyalgie

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG:

1. Fibromyalgie (FM):

   *Fibromyalgie ist nach Osteoarthritis die zweithäufigste rheumatologische Erkrankung, an der 2-4 % der Bevölkerung der Industrieländer leiden (Jacobsen und Bredkjaer, 1992; Wolfe et al., 1990) Um die Kriterien für FM zu erfüllen, die 1990 vom American College of Rheumatology festgelegt wurden, muss eine Person sowohl chronische weit verbreitete Schmerzen haben, die alle vier Quadranten des Körpers (und das Achsenskelett) betreffen, als auch 11 aufweisen von 18 vordefinierten "Tender Points" bei der Prüfung. Ein positiver Tenderpoint wird identifiziert, wenn eine Person über Schmerzen klagt, wenn ein Untersucher etwa vier Kilogramm Druck auf einen dieser Punkte ausübt. FM ist das prototypische „zentrale“ oder „nicht-nozizeptive“ Schmerzsyndrom. Forschungen, die in den letzten zehn Jahren durchgeführt wurden, haben eine Reihe wichtiger Fragen zu diesem Zustand geklärt. Mehrere Studien deuten auf eine neurologische Dysfunktion als Kennzeichen dieser Krankheit hin (Clauw und Crofford, 2003), und dies wird durch eine Reihe objektiver funktioneller Anomalien in der Neurobildgebung gestützt. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass die primäre Anomalie bei FM eine generalisierte Störung der Schmerzverarbeitung im zentralen Nervensystem ist, die dazu führt, dass Personen durchgehend Schmerzen empfinden Körper ohne entzündliche oder pathoanatomische Schäden. (Clauw und Chrousos, 1997; Yunus, 1992) Die meisten bisherigen FM-Neuroimaging-Studien haben Gehirnreaktionen auf einen schmerzhaften Stimulus untersucht, da die Darstellung von endogenem chronischem Schmerz notorisch schwierig ist. (Baliki et al., 2007). Allerdings haben nur wenige Studien die Modulation bestimmter Gehirnregionen untersucht und wie sich dies auf Neurotransmitterspiegel, Netzwerkkonnektivität und strukturelle Veränderungen wie die kortikale Dicke innerhalb derselben Probanden auswirkt.

2. Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS):

   *Therapien, die die Gehirnaktivität in bestimmten neuronalen Netzwerken direkt modulieren, könnten besonders geeignet sein, chronische Schmerzen bei Personen mit FM zu lindern. Letztendlich liegt dem Interesse an Ansätzen zur Neurostimulation zugrunde, die auf mehreren Ebenen der Neuroachse erforscht werden, einschließlich der peripheren Nerven, des Rückenmarks, der tiefen Hirnstrukturen und des Kortex. (Lefaucheur, 2004) Unter den Methoden der zentralen Neurostimulation sind zwei, die repetitive transkranielle Magnetstimulation (TMS) und die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), besonders attraktiv, da sie die Gehirnaktivität auf nicht-invasive, schmerzlose und sichere Weise verändern können. TMS ist eine Methode zur Hirnstimulation, die 1985 entwickelt wurde (Barker et al., 1985). Es basiert auf einem zeitlich veränderlichen Magnetfeld, das einen elektrischen Strom im Inneren des Schädels erzeugt, wo er durch geeignete Geometrie und Größe der Stimulationsspule fokussiert und auf kleine Gehirnbereiche beschränkt werden kann. (Pascual-Leone et al., 1999). Dieser Strom, wenn er wiederholt angelegt wird, repetitive TMS (rTMS), induziert eine kortikale Modulation, die über die Zeit der Stimulation hinaus anhält. (Pascual-Leone et al., 1999) Obwohl tDCS unterschiedliche Wirkungsmechanismen hat, induziert es ähnliche modulierende Wirkungen. Mehrere Tierstudien in den 1960er Jahren zeigten, dass diese Technik die Gehirnaktivität zuverlässig verändert (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS basiert auf dem Anlegen eines schwachen Gleichstroms an die Kopfhaut, der zwischen zwei relativ großen Elektroden – Anode und Kathode – fließt. Einige Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit der tDCS entscheidend von Parametern wie Elektrodenposition und Stromstärke abhängt (Nitsche et al., 2003a, 2003b) Tatsächlich kann die 13-minütige Anwendung von tDCS auf den motorischen Kortex die kortikale Erregbarkeit für mehrere Stunden modulieren (Nitsche und Paulus, 2000; Nitsche und Paulus, 2001) Darüber hinaus kann diese Technik verwendet werden, um klinische Verbesserungen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schlaganfall und Epilepsie zu erzielen (Fregni und Pascual-Leone, 2007) In dieser Studie werden wir die modulierende Wirkung von 5 täglichen tDCS-Sitzungen auf biochemische, funktionelle und strukturelle Systeme und ihre Assoziation mit dem klinischen Output bei FM untersuchen.

3. Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (H-MRS) in FM:

   *H-MRS Neuroimaging erhält chemische Spektren von mehreren Volumenbildelementen oder Voxeln im menschlichen Gehirn unter Verwendung von Radiofrequenzen, die Protonen anregen. (Ross und Sachdev, 2004) Spezifische Moleküle werden durch ihre charakteristische Resonanzfrequenz im Spektrum identifiziert. Einmal erfasst, werden Spektren analysiert, um die relativen Konzentrationen verschiedener Moleküle oder Metaboliten des Zentralnervensystems innerhalb des Voxels oder der interessierenden Region zu bestimmen. Typische identifizierte Metaboliten sind: Glutamat (Glu), N-Acetyl-Aspartat (NAA), Kreatin (Cr), Cholin (Cho), Laktat, Lipid, Myoinositol, Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamin (Gln). Glu und GABA sind für die Neurophysiologie des Gehirns von besonderer Bedeutung, da sie Komponenten der exzitatorischen bzw. inhibitorischen Neurotransmission sind. Glu bindet sowohl an ionotrope als auch an metabotrope Rezeptoren, die sich auf postsynaptischen Neuronen befinden, und verursacht Erregbarkeit (d. h. Depolarisation). Darüber hinaus sind Änderungen in der Stärke der Glu-Neurotransmission typischerweise ein Hinweis auf synaptische Plastizität, ein Prozess, von dem angenommen wird, dass er an chronischen Schmerzen beteiligt ist (Zhuo, 2008) H-MRS-Methoden weisen mehrere Merkmale auf, die Längsschnittstudien zugänglich sind. Hochauflösende anatomische Scans können verwendet werden, um identische Gehirnregionen bei aufeinanderfolgenden Sitzungen zu isolieren, die sogar Wochen auseinander liegen. Die Messung von Metaboliten innerhalb des Zentralnervensystems wurde auf dem Gebiet des Schmerzes weitgehend zu wenig untersucht. Grachev et al. hat berichtet, dass der NAA-Spiegel, ein Marker für neuronale Lebensfähigkeit und auch Funktion (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), im dorsolateralen präfrontalen Kortex von Personen mit chronischen Rückenschmerzen niedriger ist als bei Gesunden Kontrollen. (Grachev et al., 2000) Darüber hinaus hat eine neuere Untersuchung begonnen, die H-MRS-Technologie zu implementieren, um funktionelle Veränderungen in den Konzentrationen von Glu als Reaktion auf evozierte Schmerzreize zu bewerten (Mullins et al., 2005) Mullins et al. haben beobachtet, dass der Glu-Spiegel im vorderen Cingulum um bis zu 10 % ansteigt als Reaktion auf Kälteschmerz, der auf den Fuß ausgeübt wird. Glu im Zentralnervensystem kann eine Rolle in der FM-Pathophysiologie spielen. Eine Studie von Peres et al. fanden heraus, dass die Glu-Spiegel in der zerebrospinalen Flüssigkeit bei FM-Patienten erhöht waren, was möglicherweise Folgen für die glutamaterge Neurotransmission hatte (Peres et al., 2004) Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung von Ketamin, einem Glutamatkanalblocker, experimentelle Schmerzen (Graven-Nielsen et al., 2000) und klinische Schmerzen (Cohen et al., 2006) bei FM reduziert. Darüber hinaus hat unsere Gruppe kürzlich gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von FM-Patienten mit Akupunktur zu Veränderungen des Glu-Spiegels in der hinteren Insula führen kann und dass diese Veränderungen stark mit Veränderungen der Schmerzen korrelieren: Eine stärkere Verringerung des Glu ist mit einer stärkeren Verringerung in beiden Experimenten verbunden und klinischer Schmerz (Harris et al., 2008). Darüber hinaus haben wir kürzlich Glu der hinteren Insula und kombiniertes Glu + Gln (Glx) zwischen FM-Patienten und entsprechenden Kontrollen verglichen und gezeigt, dass die Patienten erhöhte Glx- (und Glu-) Spiegel aufweisen. (Harris et al., 2009).

4. Resting State Networks (RSNs) in FM:

   • Frühere Studien haben herausgefunden, dass in einem aufgabenfreien Zustand (d.h. rest scan) zeigen mehrere verteilte Hirnareale eine zeitliche Korrelation des fMRT-Signals oder "funktionelle Konnektivität" in niedrigen Frequenzbereichen. (Biswal et al., 1995; Fransson, 2005) In einer der ersten Studien dieser Art haben Biswal et al. fanden eine signifikante Korrelation im Ruhe-fMRI-Signal von sensomotorischen Kortizes entgegengesetzter Hemisphären (Biswal et al., 1995) Dieses Resting State Network (RSN) wird als sensomotorisches Netzwerk oder SMN bezeichnet. (Beckmann et al., 2005) FM-Schmerz ist somatisch lokalisiert (normalerweise Weichgewebe), daher kann die Ruhekonnektivität im SMN eine erhöhte Konnektivität zu den schmerzverarbeitenden Regionen zeigen. Es wurden auch andere RSNs beschrieben, einschließlich eines, das anatomisch mit dem Default Mode Network (DMN) übereinstimmt (Greicius et al., 2003) [zur Übersicht siehe (Buckner und Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Dieses Netzwerk umfasst Gehirnregionen, die mutmaßlich an selbstreferenzieller Wahrnehmung beteiligt sind, die während einer Vielzahl von extern fokussierten Aufgabenbedingungen „deaktiviert“ (im Ruhezustand aktiver als während eines Aufgabenzustands) ist. Typischerweise umfasst das DMN (Abbildung 1) den unteren Scheitellappen (IPL) (~ BA 40, 39), den hinteren cingulären Kortex (~ BA 40, 39), den hinteren cingulären Kortex (~ BA 30, 23, 31) und Precuneus (~BA 7), Bereiche des unteren, medialen und oberen Frontalgyri (~BA 8, 9, 10, 47), der Hippocampusformation und des lateralen temporalen Kortex (~BA 21) (Buckner und Vincent, 2007) . Schwankungen des DMN im Ruhezustand haben eine verringerte Konnektivität bei der Alzheimer-Krankheit (Greicius et al., 2003) und eine erhöhte Konnektivität bei Depressionen (Greicius et al., 2004) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen gezeigt. Interessanterweise wurde auch gezeigt, dass sich die Konnektivität im Ruhezustand im DMN als Reaktion auf eine Intervention oder Aufgabe ändert (Waites et al., 2005) Waites et al. fanden in Ruhe-fMRT-Daten nach einer aktiven (kognitiven) Aufgabe eine erhöhte Konnektivität zwischen dem mittleren Frontalgyrus und dem hinteren Cingulat (einer Komponente des DMN). Während die funktionelle Bedeutung spontaner Schwankungen im DMN umstritten bleibt, schlagen Fox und Raichle vor, dass die Ruhekonnektivität im DMN grundlegend ist, um erregende und hemmende Eingaben in mehrere Gehirnnetzwerke auszugleichen, wodurch der „Gewinn“ für zukünftige aufgabenbezogene Reaktionen festgelegt wird. (Fox und Raichle, 2007) Positive Korrelationen im fMRI-Signal beziehen sich auf vermeintlich erregende Verbindungen, während negative Korrelationen vermeintliche hemmende Konnektivität implizieren. Wir schlagen vor, dass die Anwendung von tDCS mit verringerter Konnektivität in den Schmerzmatrixregionen zu einer Änderung der vom DMN festgelegten Verstärkung für die Gehirnverarbeitung innerhalb der Schmerzmatrix führen kann.

5. Weiße (WM) und graue Substanz (GM) Plastizität bei Fibromyalgie:

   *Der kortikale Mantel ist eine hochspezialisierte, gefaltete Struktur, die aus einer dünnen Schicht GM besteht. Abnormale Schwankungen in der Dicke des kortikalen Mantels könnten pathophysiologische Veränderungen der intrinsischen Struktur und Integrität der kortikalen Laminae widerspiegeln. Kürzlich haben einige Studien diesen Zusammenhang bei chronischen Schmerzerkrankungen wie Rückenschmerzen (Apkarian et al., 2004), Migräne (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) und Schmerzen bei Trigeminusneuropathie gezeigt (siehe vorläufige Daten). . Die Implikationen einer Veränderung bei diesen Krankheiten sind entweder degenerative Prozesse oder neuroplastisch assoziierte Mechanismen. Apkarian und Kollegen (Apkarian et al., 2004) fanden bei Patienten mit chronischen Rückenschmerzen eine Verringerung der grauen Substanz von DLPFC im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen unter Verwendung eines volumetrischen Ansatzes. In jüngerer Zeit wurde eine solche GM-Volumenreduktion auch im Parahippocampus und im cingulären Kortex von Patienten mit Fibromyalgie im Vergleich zu gesunden Kontrollen gefunden. Es scheint jedoch, dass ähnliche Veränderungen, die im GM von Fibromyalgiepatienten beobachtet wurden, eher mit komorbiden affektiven Störungen zusammenhängen als mit der Schmerzausdauer (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Unter Verwendung empfindlicherer und zuverlässigerer Neuroimaging-Tools bei Patienten mit trigeminalen neuropathischen Schmerzen fand unsere Gruppe Veränderungen der kortikalen Dicke, die räumlich mit funktioneller allodynischer (bürsteninduzierter Schmerz) Aktivierung kolokalisiert waren. Darüber hinaus wird dieses Muster gleichzeitiger struktureller und funktioneller Veränderungen bei Patienten mit chronischen Schmerzen beeinflusst durch die somatotopische Lokalisation (sensomotorischer Kortex), die bekannte Funktionalität der spezifischen Region (sensorisch-diskriminierend und affektiv-motivational), die unterstrichene Aktivierung/Deaktivierung nach allodynischer Stimulation und die Dauer der Störung (siehe vorläufige Daten). In einer anderen Studie an Migränepatienten fanden wir bei Migränepatienten im Vergleich zu Kontrollpersonen eine erhöhte kortikale Dicke des kaudalen sensomotorischen Kortex (DaSilva et al., 2007a). Im kortikalen Mantel könnten die Dickenänderungen im sensorischen Kortex auf die chronische sensorische Stimulation zurückzuführen sein, die durch chronische Schmerzen hervorgerufen wird. Dies steht im Einklang mit einer neueren Studie, die eine kortikale Verdickung nach anhaltender Stimulation des motorischen Systems zeigte (Draganski et al., 2004). In dieser Studie zeigten Freiwillige, die das Jonglieren gelernt hatten, eine vorübergehende und selektive Verdickung des motorischen Kortex sowie der bewegungs-visuellen Bereiche (MT/V5) im Vergleich zur vorerlernten Phase. Dies deutet darauf hin, dass eine Überstimulation der sensorisch-diskriminativen und affektiv-motivationalen neuronalen Systeme bei chronischen Schmerzen strukturelle Veränderungen im Kortex induzieren kann, die mit einer ineffizienten Schmerzmodulation durch das opioiderge System auf molekularer Ebene kolokalisiert sind.

6. Bewertung von Diffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC):

   • Es gibt eine Reihe von Beweisen, die darauf hindeuten, dass der mit CMI verbundene spontane Schmerz und die Hyperalgesie auf eine Dysregulation der intrinsischen analgetischen Systeme zurückzuführen sind. Das bekannteste intrinsische analgetische System ist das endogene Opioidsystem, das bei CMI normal zu funktionieren scheint. Ein anderes System mit der Bezeichnung DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls) ist gekennzeichnet durch weit verbreitete Analgesie, die durch einen schädlichen Stimulus hervorgerufen wird, der irgendwo am Körper angewendet wird, wie z. B. Tourniquet-Ischämie oder Eintauchen in schmerzhaft heißes oder kaltes Wasser. Die weit verbreitete Natur des DNIC-Effekts, der konvergierende Neuronen zweiter Ordnung und eine Spinal-Hirn-Schleife umfasst, stimmt mit dem diffusen weit verbreiteten Schmerz von CMI-Erkrankungen wie FM überein. Die Ergebnisse mehrerer Studien deuten darauf hin, dass DNIC bei CMI verändert sein kann. Lautenbacher und Rollman beobachteten, dass DNIC, das durch das Eintauchen in heißes Wasser hervorgerufen wurde, die Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften elektrischen Reizen bei gesunden Kontrollpersonen verringerte, aber keine Wirkung bei Patienten mit FM hatte. Marchand [unveröffentlichte Beobachtungen] hat über einen ähnlichen Effekt berichtet, wenn ein Arm in schmerzhaft heißes Wasser getaucht wurde, sowohl als Konditionierungs- als auch als Schmerzreiz. Diese Methode zeigt eine Wirkung von DNIC auf die Schmerzbewertung bei gesunden Kontrollen, aber keine Wirkung bei FM. Kosek und Hansson fanden heraus, dass die DNIC-Manipulation der Tourniquet-Ischämie die Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaftem Druck bei Kontrollpersonen verringerte, aber nicht bei Patienten mit FM.
   • Zusammengenommen stimmen diese Ergebnisse mit der Hypothese überein, dass der Schmerz und die Empfindlichkeit bei FM auf tonisch inaktive analgetische DNIC-Systeme zurückzuführen sein könnten. Diese Ergebnisse spezifizieren jedoch keine Kausalität und könnten auch einen Mechanismus darstellen, bei dem DNIC bei CMI als Reaktion auf die weit verbreiteten anhaltenden Schmerzen der Krankheit tonisch aktiviert wird. Diese alternativen Mechanismen können mit herkömmlichen psychophysischen Tests nicht getrennt werden. Durch die Durchführung der Tests im fMRT-Scanner werden diese Mechanismen unterschieden, da das DNIC-System in einem Fall in den Patientenpopulationen "AUS" bleibt, im anderen Fall das DNIC-System ständig "EIN" ist. Die fMRI-Analyse der Aktivität in Hirnstammregionen (z. B. Schwanzmark), die an der intrinsischen DNIC-Analgesie beteiligt sind, wird Beweise für tonische ON- oder OFF-Aktivität in diesen Regionen liefern und zusätzlich den neuroanatomischen Ort dieser abnormalen Schmerzverarbeitung weiter spezifizieren. Die fMRT-Analyse wird entscheidende Hinweise darauf liefern, ob FM auf einen DNIC-Defekt zurückzuführen ist oder ob die DNIC-Anomalie nur eines der Anzeichen der Krankheit ist.

BEGRÜNDUNG (vorgeschlagene Forschung und potenzieller Nutzen für Patienten und/oder die Gesellschaft):

1. Es gibt nicht viele Informationen über FM-Erkrankungen und Behandlungsoptionen. Diese Studie versucht, ein besseres und gesünderes Verständnis von Fibromyalgie zu erlangen. Menschen, die an dieser Krankheit leiden, leiden unter ständigen, chronischen Schmerzen; was letztendlich zu Abwesenheit von Schule, Arbeit usw. führt. Wenn für Fibromyalgie-Kranke eine praktikable Behandlung verfügbar ist, werden sie eine Steigerung der Lebenszufriedenheit haben und die Biokraft (Menschen, die arbeiten und mehr Aufgaben erledigen können) wird zunehmen.

SPEZIFISCHE ZIELE (Forschungsziele):

a.Das Hauptziel dieses Verbundvorschlags ist die Untersuchung biochemischer, funktioneller und struktureller Neuroimaging-Veränderungen nach nicht-invasiver Hirnstimulation bei Patienten mit chronischen weit verbreiteten Schmerzen: Fibromyalgie (FM). Darüber hinaus streben wir Folgendes an:

*Bestimmen Sie die Auswirkungen von tDCS auf den exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat (Glu) innerhalb der Insula (posterior und anterior) und des Thalamus bei Personen mit FM. Die Glu-Spiegel in der Insula und im Thalamus werden nach tDCS reduziert, was eine Herunterregulierung der exzitatorischen Neurotransmission in diesen Schmerzregionen widerspiegelt.

• Untersuchen Sie, ob eine Langzeittherapie mit tDCS die Dicke der grauen Substanz in Ziel- und kortikalen Bereichen normalisiert, die mit der Schmerzwahrnehmung und Modulation bei FM verbunden sind. Die kortikale Dicke bei FM-Patienten kehrt nach tDCS zu vergleichbaren alters- und geschlechtsangepassten schmerzfreien Kontrollteilnehmern zurück. Diese Effekte werden spezifisch in schmerzmodulierenden Regionen (z. dorsalen lateralen präfrontalen Kortex) von FM-Patienten.
• Untersuchen Sie die Auswirkungen von Langzeit-tDCS auf die intrinsische Konnektivität zwischen Schmerzverarbeitungs- und Modulationsregionen und anderen Gehirnnetzwerken (z. Standardmodus Netzwerk, Sensomotorisches Netzwerk) in FM. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass FM-Patienten eine verbesserte Konnektivität zwischen verschiedenen Schmerzverarbeitungsregionen und dem Standardmodus-Netzwerk aufweisen, einem spezifischen Gehirnnetzwerk, das während Perioden der Inaktivität aktiv ist. Wir schlagen vor, dass tDCS die Konnektivität zwischen schmerzregulierenden Regionen und anderen Netzwerken wie dem Standardmodusnetzwerk verringert, was zu einer Verringerung der Schmerzsymptome führt.

REKRUTIERUNGSMETHODEN:

a. Potenzielle Probanden werden durch öffentliche Ausschreibung in den Kliniken der School of Dentistry, einschließlich MCOHR, und dem Chronic Pain and Fatigue Research Center sowie in anderen Kliniken der University of Michigan rekrutiert. Sie werden auch rekrutiert über UMClinicalStudies.org, die Webseite des DaSilva-Labors (mit einem Flyer für die Studie, der unter „Aktuelle Forschung“ aufgeführt ist), ClinicalTrials.gov, und die US National Institutes of Health. Darüber hinaus können Probanden durch den PI oder Studienpersonal in einem privaten Rahmen rekrutiert werden. Die Gesundheitsdienstleister des potenziellen Probanden können die Verfügbarkeit der Studie vorschlagen und sie über einen Ort informieren, an dem sie weitere Informationen zur Teilnahme an der Studie finden können.

STUDIENVERFAHREN:

1. Diese Studie erfordert insgesamt 15 Besuche, die sich wie folgt aufteilen: 1 Basisbesuch, 3 MRT-Besuche, 10 tDCS-Testbesuche und 1 abschließender Nachsorge-/Nachbesprechungsbesuch. Der Patiententeilnehmer dauert insgesamt 5 aufeinanderfolgende Wochen. Während dieser Zeit werden wir klinische und psychophysische Auswertungen sammeln: die MRT-Bildgebung, DNIC/MAST-Schmerztoleranzdaten (computerisiert) und Schmerzfragebögen (verbal), Quantitative Sensory Test (QST).
2. Während dieser Studie werden keine Medikamente verabreicht
3. Zu den verwendeten Geräten gehören: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RISIKEN/BESCHWERDEN:

1. Obwohl diese Therapien nicht-invasiv sind, können die Studienteilnehmer durch den ständigen Stimulus der MAST/DNIC-Verfahren Unannehmlichkeiten empfinden; Der Druck reicht jedoch nicht aus, um das Nagelbett zu beschädigen. Der Studienteilnehmer wird ermutigt, die Forscher über alle Beschwerden/Nebenwirkungen zu informieren, die er während der Studie erfährt, da die Prioritäten des Forschungsteams darin bestehen, den Studienteilnehmer zu schützen. In Bezug auf den tDCS-Test kann der Teilnehmer aufgrund der Hirnstimulationspads ein vorübergehendes Kribbeln und leichte Hautirritationen/Rötungen verspüren