Effekter af direkte transkraniel strømstimulering på central neural smertebehandling ved fibromyalgi

BAGGRUND OG BETYDNING:

1. Fibromyalgi (FM):

   *Fibromyalgi er den næsthyppigste reumatologiske lidelse, bag slidgigt, der rammer 2-4 % af befolkningen i industrialiserede lande.(Jacobsen og Bredkjær, 1992; Wolfe et al., 1990) For at opfylde kriterierne for FM etableret af American College of Rheumatology i 1990, skal en person have både kronisk udbredt smerte, der involverer alle fire kvadranter af kroppen (og det aksiale skelet) og tilstedeværelsen af ​​11 af 18 foruddefinerede "udbudspunkter" ved eksamen. Et positivt ømt punkt identificeres, når en person klager over smerte, når der påføres cirka fire kg tryk på et af disse punkter af en undersøger. FM er det prototypiske "centrale" eller "ikke-nociceptive" smertesyndrom. Forskning udført inden for det seneste årti har afklaret en række vigtige spørgsmål vedrørende denne tilstand. Flere undersøgelser tyder på neurologisk dysfunktion som et kendetegn for denne sygdom (Clauw og Crofford, 2003), og dette understøttes af en række objektive funktionelle neuroimaging abnormiteter. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) Samlet set tyder data på, at den primære abnormitet i FM er en generaliseret forstyrrelse i centralnervesystemets smertebehandling, hvilket fører til, at individer føler smerte gennem hele krop i fravær af inflammatorisk eller pato-anatomisk skade. (Clauw og Chrousos, 1997; Yunus, 1992) De fleste FM neuroimaging undersøgelser til dato har undersøgt hjernereaktioner på en smertefuld stimulus, da billeddannelsen af ​​endogen kronisk smerte er notorisk vanskelig. (Baliki et al., 2007). Men få undersøgelser har undersøgt moduleringen af ​​specifikke hjerneregioner, og hvordan dette påvirker neurotransmitterniveauer, netværksforbindelser og strukturelle ændringer såsom kortikal tykkelse inden for de samme emner.

2. Transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS):

   *Terapier, der direkte modulerer hjerneaktivitet i specifikke neurale netværk, kan være særligt velegnede til at lindre kroniske smerter hos personer med FM. I sidste ende ligger dette til grund for interessen for neurostimuleringstilgange, som bliver udforsket på flere niveauer af neuroaksen, herunder de perifere nerver, rygmarven, dybe hjernestrukturer og cortex.(Lefaucheur, 2004) Blandt metoderne til central neurostimulering er to af dem, gentagen transkraniel magnetisk stimulering (TMS) og transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS), særligt tiltalende, da de kan ændre hjerneaktivitet på en ikke-invasiv, smertefri og sikker måde. TMS er en metode til hjernestimulering, der blev udviklet i 1985 (Barker et al., 1985). Det er baseret på et tidsvarierende magnetfelt, der genererer en elektrisk strøm inde i kraniet, hvor det kan fokuseres og begrænses til små hjerneområder ved passende stimuleringsspole geometri og størrelse.(Pascual-Leone et al., 1999). Denne strøm, hvis den anvendes gentagne gange, gentagne TMS (rTMS), inducerer en kortikal modulering, der varer ud over stimuleringstidspunktet.(Pascual-Leone et al., 1999) Selvom tDCS har forskellige virkningsmekanismer, inducerer det lignende modulerende effekter. Adskillige dyreforsøg i 1960'erne viste, at denne teknik ændrer hjerneaktivitet pålideligt (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS er baseret på påføring af en svag jævnstrøm til hovedbunden, der strømmer mellem to relativt store elektroder - anode og katode. Nogle undersøgelser har vist, at effektiviteten af ​​tDCS afhænger kritisk af parametre som elektrodeposition og strømstyrke.(Nitsche et al., 2003a, 2003b) Faktisk kan anvendelse af tDCS i 13 minutter på den motoriske cortex modulere cortical excitabilitet i flere timer.(Nitsche og Paulus, 2000; Nitsche og Paulus, 2001) Derudover kan denne teknik bruges til at opnå kliniske gevinster ved neuropsykiatriske lidelser såsom slagtilfælde og epilepsi.(Fregni og Pascual-Leone, 2007) I denne undersøgelse vil vi undersøge den modulerende effekt af 5 daglige tDCS-sessioner på biokemiske, funktionelle og strukturelle systemer og dets sammenhæng med det kliniske output i FM.

3. Proton magnetisk resonansspektroskopi (H-MRS) i FM:

   *H-MRS neuroimaging opnår kemiske spektre fra flere volumen-billedelementer, eller voxels, i den menneskelige hjerne ved hjælp af radiofrekvenser, der exciterer protoner. (Ross og Sachdev, 2004) Specifikke molekyler identificeres ved deres karakteristiske resonansfrekvens i spektret. Når først de er erhvervet, analyseres spektrene for at bestemme de relative koncentrationer af forskellige molekyler eller metabolitter i centralnervesystemet inden for voxel eller område af interesse. Typiske identificerede metabolitter er: glutamat (Glu), N-acetyl-aspartat (NAA), kreatin (Cr), cholin (Cho), laktat, lipid, myoinositol, gamma-aminosmørsyre (GABA) og glutamin (Gln). Glu og GABA er af særlig betydning for hjernens neurofysiologi, da de er komponenter i henholdsvis excitatorisk og hæmmende neurotransmission. Glu binder til både ionotrope og metabotrope receptorer placeret på postsynaptiske neuroner og forårsager excitabilitet (dvs. depolarisering). Desuden er ændringer i styrken af ​​Glu-neurotransmission typisk tegn på synaptisk plasticitet, en proces, der foreslås involveret i kronisk smerte.(Zhuo, 2008) H-MRS-metoder viser flere funktioner, som er tilgængelige for longitudinelle undersøgelser. Anatomiske scanninger i høj opløsning kan bruges til at isolere identiske hjerneområder på successive sessioner, der er endda ugers mellemrum. Måling af metabolitter i centralnervesystemet er i vid udstrækning blevet undersøgt inden for smerteområdet. Grachev et al. har rapporteret, at niveauet af NAA, en markør for neuronal levedygtighed og også funktion (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), er lavere i den dorsolaterale præfrontale cortex hos personer med kroniske lændesmerter sammenlignet med raske kontroller.(Grachev et al., 2000) Derudover er en nylig undersøgelse begyndt at implementere H-MRS-teknologi til at vurdere funktionelle ændringer i koncentrationerne af Glu som reaktion på fremkaldte smertestimuli.(Mullins et al., 2005) Mullins et al. har observeret, at Glu-niveauer stiger med så meget som 10% i det forreste cingulate som reaktion på forkølelsessmerter påført foden. Glu i centralnervesystemet kan spille en rolle i FM patofysiologi. En undersøgelse af Peres et al. fandt, at cerebrospinalvæskeniveauet af Glu var forhøjet hos FM-patienter, hvilket muligvis havde konsekvenser for glutamaterg neurotransmission.(Peres et al., 2004) Administration af ketamin, en glutamatkanalblokker, har vist sig at reducere eksperimentel smerte (Graven-Nielsen et al., 2000) og klinisk smerte (Cohen et al., 2006) i FM. Desuden påviste vores gruppe for nylig, at langtidsbehandling af FM-patienter med akupunktur kan føre til ændringer i Glu-niveauer i den bageste insula, og at disse ændringer er stærkt korrelerede med ændringer i smerte: større reduktioner i Glu er forbundet med større reduktioner i både eksperimentelle og klinisk smerte (Harris et al., 2008). Derudover har vi for nylig sammenlignet posterior insula Glu og kombineret Glu + Gln (Glx) mellem FM-patienter og matchede kontroller og har vist, at patienterne har forhøjede Glx (og Glu) niveauer. (Harris et al., 2009).

4. Hviletilstandsnetværk (RSN'er) i FM:

   • Tidligere undersøgelser har fundet, at i en opgavefri tilstand (dvs. hvilescanning), viser multiple distribuerede hjerneområder tidsmæssig korrelation af fMRI-signalet eller "funktionel forbindelse" i lavfrekvensområder.(Biswal et al., 1995; Fransson, 2005) I en af ​​de første sådanne undersøgelser, Biswal et al. fandt en signifikant korrelation i hvilende fMRI-signal fra sensorimotoriske cortex på modsatte halvkugler.(Biswal et al., 1995) Dette hviletilstandsnetværk (RSN) er blevet omtalt som det sensorimotoriske netværk eller SMN. (Beckmann et al., 2005) FM-smerter er somatisk i lokalisering (normalt blødt væv), hvorfor hvileforbindelse i SMN kan demonstrere øget forbindelse til smertebearbejdningsregionerne. Andre RSN'er er også blevet beskrevet, herunder en anatomisk i overensstemmelse med Default Mode Network (DMN) (Greicius et al., 2003) [for gennemgang se (Buckner og Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Dette netværk involverer hjerneregioner, der formodet er engageret i selvrefererende kognition, der er "deaktiveret" (mere aktiv i hvile end under en opgavetilstand) under en række eksternt fokuserede opgavetilstande. Typisk inkluderer DMN (figur 1) den nedre parietale lobule (IPL) (~BA 40, 39), den posteriore cingulate cortex (~BA 40, 39), den posteriore cingulate cortex (~BA 30, 23, 31) og precuneus (~BA 7), områder af den inferior, mediale og superior frontale gyri (~BA 8, 9, 10, 47), hippocampus formationen og den laterale temporale cortex (~BA 21) (Buckner og Vincent, 2007) . Hvileudsving i DMN har vist nedsat forbindelse ved Alzheimers sygdom (Greicius et al., 2003) og øget forbindelse ved depression (Greicius et al., 2004) sammenlignet med raske kontroller. Interessant nok har hviletilstandsforbindelse i DMN også vist sig at ændre sig som reaktion på en intervention eller opgave.(Waites et al., 2005) Waites et al. fandt øget forbindelse mellem den midterste frontale gyrus og posterior cingulate (en komponent af DMN) i hvilende fMRI-data efter en aktiv (kognitiv) opgave. Mens den funktionelle betydning af spontane udsving i DMN forbliver kontroversiel, foreslår Fox og Raichle, at hvileforbindelse i DMN er fundamental for at balancere excitatoriske og hæmmende input til flere hjernenetværk, og derved sætte "gevinsten" for fremtidig opgaverelateret respons. (Fox og Raichle, 2007) Positive korrelationer i fMRI-signal henviser til formodet excitatoriske forbindelser, hvorimod negative korrelationer indebærer formodet hæmmende forbindelse. Vi foreslår, at anvendelsen af ​​tDCS med nedsat forbindelse i smertematrixregionerne, der kan resultere i en ændring inden for den forstærkning, der er indstillet af DMN til hjernebehandling i smertematrixen.

5. Hvid (WM) og grå stof (GM) plasticitet i fibromyalgi:

   *Den kortikale kappe er en højt specialiseret, foldet struktur sammensat af et tyndt lag GM. Unormale variationer i tykkelsen af ​​den kortikale kappe kan afspejle patofysiologiske ændringer af iboende struktur og integritet af de kortikale laminae. For nylig har nogle undersøgelser vist denne sammenhæng i kroniske smertesygdomme såsom rygsmerter (Apkarian et al., 2004), migræne (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) og trigeminusneuropatiske smerter (se foreløbige data) . Implikationerne af en ændring i disse sygdomme er enten degenerative processer eller neuroplastiske associerede mekanismer. Apkarian og kolleger (Apkarian et al., 2004) fandt en reduktion i den grå substans af DLPFC hos patienter med kroniske rygsmerter sammenlignet med raske kontroller ved hjælp af en volumetrisk baseret tilgang. For nylig blev en sådan GM-volumenreduktion også fundet i parahippocampus og cingulate cortex hos patienter med fibromyalgi sammenlignet med raske kontroller. Det ser dog ud til, at lignende ændringer observeret i GM hos fibromyalgipatienter kan være mere relateret til komorbide affektive lidelser end smerteudholdenheden (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Ved at bruge mere følsomme og pålidelige neuroimagingværktøjer hos patienter med trigeminusneuropatisk smerte fandt vores gruppe kortikale tykkelsesændringer, der var rumligt co-lokaliseret med funktionel allodynisk (børsteinduceret smerte) aktivering. Derudover er dette mønster af samtidige strukturelle og funktionelle ændringer hos kroniske smertepatienter påvirket af somatotop lokalisering (sensorimotorisk cortex), kendt funktionalitet af den specifikke region (sensorisk-diskriminerende og affektiv-motiverende), understregning af aktivering/deaktivering efter allodynisk stimulering og lidelsens varighed (se foreløbige data). I en anden undersøgelse af migrænepatienter fandt vi øget kortikal tykkelse af kaudal sensorimotorisk cortex hos migrænikere sammenlignet med kontroller (DaSilva et al., 2007a). I den kortikale kappe kan tykkelsesændringerne i den sensoriske cortex skyldes den kroniske sensoriske stimulation fremkaldt af kroniske smerter. Dette er i tråd med et nyligt studie, der viste kortikal fortykkelse efter vedvarende stimulering af det motoriske system (Draganski et al., 2004). I denne undersøgelse viste frivillige, der har lært at jonglere, forbigående og selektiv fortykkelse af den motoriske cortex, såvel som de bevægelses-visuelle områder (MT/V5), sammenlignet med den forud-lærte fase. Dette tyder på, at overstimulering af de sensorisk diskriminerende og affektive-motiverende neuronale systemer i kronisk smerte kan inducere strukturelle ændringer i cortex, der er co-lokaliseret med ineffektiv smertemodulering af det opioidergiske system på et molekylært niveau.

6. Evaluering af diffuse skadelige hæmmende kontroller (DNIC):

   • Der er en mængde beviser, der tyder på, at den spontane smerte og hyperalgesi forbundet med CMI skyldes en dysregulering af iboende analgetiske systemer. Det mest kendte indre analgetiske system er det endogene opioidsystem, som ser ud til at fungere normalt i CMI. Et andet system, kaldet DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), er karakteriseret ved udbredt analgesi fremkaldt af en skadelig stimulus påført overalt på kroppen, såsom tourniquet iskæmi eller nedsænkning i smertefuldt varmt eller koldt vand. Den udbredte karakter af DNIC-effekten, der involverer konvergerende andenordens neuroner og en spinal-hjerne-løkke, er i overensstemmelse med den diffuse udbredte smerte ved CMI-lidelser såsom FM. Resultaterne af flere undersøgelser tyder på, at DNIC kan blive ændret i CMI. Lautenbacher og Rollman observerede, at DNIC fremkaldt ved nedsænkning i varmt vand mindskede følsomheden over for smertefulde elektriske stimuli hos raske kontrolpersoner, men havde ingen effekt hos patienter med FM. Marchand [upublicerede observationer] har rapporteret en lignende effekt ved brug af nedsænkning af en arm i smertefuldt varmt vand som både konditions- og smertestimulus. Denne metode viser en effekt af DNIC på smertevurderinger hos raske kontroller, men ingen effekt i FM. Kosek og Hansson fandt ud af, at DNIC-manipulation af tourniquet-iskæmi reducerede følsomheden over for smertefuldt tryk hos kontrolpersoner, men ikke hos patienter med FM.
   • Tilsammen stemmer disse resultater overens med hypotesen om, at smerten og ømheden ved FM kan skyldes tonisk inaktive DNIC-analgetiske systemer. Disse resultater specificerer imidlertid ikke kausalitet og kan også repræsentere en mekanisme, hvor DNIC aktiveres tonisk i CMI som reaktion på sygdommens udbredte vedvarende smerte. Disse alternative mekanismer kan ikke adskilles ved hjælp af konventionelle psykofysiske tests. Udførelse af testene i fMRI-scanneren vil differentiere disse mekanismer, fordi i det ene tilfælde forbliver DNIC-systemet "OFF" i patientpopulationerne, i det andet tilfælde er DNIC-systemet konstant "ON". fMRI-analyse af aktivitet i hjernestammeregioner (f.eks. kaudal medulla) impliceret i iboende DNIC-analgesi vil give bevis for tonisk ON eller OFF aktivitet i disse regioner, og derudover yderligere specificere det neuroanatomiske locus for denne unormale smertebehandling. fMRI-analysen vil give afgørende bevis for, om FM skyldes en DNIC-defekt, eller om DNIC-abnormiteten blot er et af tegnene på sygdommen.

RATIONALE (foreslået forskning og potentielle fordele for patienter og/eller samfund):

1. Der er ikke meget information om FM-sygdom og behandlingsmuligheder tilgængelige. Denne undersøgelse søger at få en bedre, mere sund forståelse af fibromyalgi. Mennesker, der lider af denne sygdom, oplever konstant, kronisk smerte; hvilket i sidste ende resulterer i fravær fra skole, arbejde mv. Hvis en mulig behandling er tilgængelig for fibromyalgiramte, vil de få en stigning i livstilfredshed, og biokraften (folk, der kan arbejde og udføre flere opgaver) vil øges.

SPECIFIKKE MÅL (forskningsmål):

a. Hovedmålet med dette samarbejdsforslag er at undersøge biokemiske, funktionelle og strukturelle neuroimaging-ændringer efter ikke-invasiv hjernestimulering hos patienter med kronisk udbredt smerte: fibromyalgi (FM). Derudover tilstræber vi at:

* Bestem virkningerne af tDCS på den excitatoriske neurotransmitter glutamat (Glu) i insula (posterior og anterior) og thalamus hos personer med FM. Glu-niveauer i insula og thalamus vil blive reduceret efter tDCS, hvilket afspejler en nedregulering af excitatorisk neurotransmission i disse smerteområder.

• Undersøg om langtidsbehandling med tDCS normaliserer gråstoftykkelse i mål- og kortikale områder forbundet med smerteopfattelse og modulering i FM. Kortikal tykkelse hos FM-patienter vil vende tilbage til sammenlignelige alders- og kønsmatchede smertefri kontroldeltagerniveauer efter tDCS. Disse effekter vil specifikt blive opdaget i smertemodulerende områder (f.eks. dorsale laterale præfrontale cortex) hos FM-patienter.
• Udforsk virkningerne af langsigtet tDCS på iboende forbindelse mellem smertebehandling og modulerende regioner og andre hjernenetværk (f.eks. standard mode netværk, sensorisk motor netværk) i FM. Vores foreløbige data tyder på, at FM-patienter viser forbedret forbindelse mellem forskellige smertebehandlingsregioner og standardtilstandsnetværket, et specifikt hjernenetværk, der er aktivt i perioder med inaktivitet. Vi foreslår, at tDCS vil mindske forbindelsen mellem smertemodulerende regioner og andre netværk, såsom standardtilstandsnetværket, hvilket resulterer i en reduktion af smertesymptomer.

REKRUTTERINGSMETODER:

a. Potentielle emner vil blive rekrutteret ved offentlig annonce i School of Dentistry-klinikker, herunder MCOHR, og Chronic Pain and Fatigue Research Center foruden andre University of Michigan-klinikker. De vil også blive rekrutteret via UMClinicalStudies.org, DaSilva lab-websiden (med en flyer for undersøgelsen, der er opført under aktuel forskning), ClinicalTrials.gov, og U.S. National Institutes of Health. Derudover kan emner rekrutteres af PI eller studiepersonale i private omgivelser. Den potentielle forsøgspersons sundhedsudbydere vil være i stand til at foreslå tilgængeligheden af ​​undersøgelsen og informere dem om et sted, hvor de vil være i stand til at finde mere information om deltagelse i undersøgelsen.

STUDIEPROCEDURER:

1. Denne undersøgelse kræver i alt 15 besøg, fordelt på følgende: 1 baseline besøg, 3 MRI besøg, 10 tDCS test besøg og 1 afsluttende opfølgning/debriefing besøg. Patientdeltageren vil vare i i alt 5 sammenhængende uger. I løbet af denne tid vil vi indsamle kliniske og psykofysiske evalueringer: MR-fotobilleddannelse, DNIC/MAST smertetolerancedata (computeriseret) og smertespørgeskemaer (verbal), Quantitative Sensory Test (QST).
2. Ingen lægemidler vil blive administreret under denne undersøgelse
3. Enheder, der bruges, vil omfatte: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RISICI/BELØB:

1. Selvom disse terapier er ikke-invasive, kan studiedeltagere opleve ubehageligheder fra den konstante stimulus fra MAST/DNIC-procedurerne; trykket er dog ikke nok til at forårsage skade på neglesengen. Undersøgelsesdeltageren opfordres til at informere forskerne om ubehag/bivirkninger, de oplever under et hvilket som helst tidspunkt af undersøgelsen, da forskningsteamets prioriteter er at holde undersøgelsesdeltageren sikker. Med hensyn til tDCS-testen kan deltageren opleve en midlertidig prikkende fornemmelse og mindre hudirritation/rødme som følge af hjernestimuleringspuderne