Dawka-odpowiedź Wpływ oleju z orzeszków piniowych jako podwójnego agonisty FFA1 i FFA4 na tolerancję glukozy u zdrowych ludzi.

Cukrzyca typu 2 (T2D) jest jednym z największych wyzwań zdrowotnych na całym świecie. Choroba jest silnie powiązana z otyłością i rozwija się poprzez stany przedcukrzycowe, w których istotną rolę odgrywa oporność na insulinę i stany zapalne o niskim stopniu złośliwości, aż do T2D, w której niezdolność komórek beta trzustki do kompensacji insulinooporności powoduje hiperglikemię. Według ostatnich szacunków na cukrzycę choruje 350 milionów ludzi na całym świecie. Choroba zazwyczaj prowadzi do wieloletniej obniżonej jakości życia z powodu powikłań, takich jak choroby sercowo-naczyniowe (CVD), ślepota, niewydolność nerek i amputacje. Szacuje się, że T2D jest czwartą najczęstszą przyczyną zgonów w świecie zachodnim, a oczekiwana długość życia jest skrócona o 5-10 lat. Powszechnie uważa się, że zdrowa dieta i zwiększona aktywność fizyczna skutecznie zapobiegają T2D, a także mogą pomóc w uzyskaniu lepszej kontroli T2D i zmniejszeniu ryzyka CVD. Nie ma jednak ogólnej zgody co do tego, czym jest zdrowa dieta.

W ciągu ostatniej dekady odkryto kilka receptorów powierzchniowych komórek, które reagują na wolne kwasy tłuszczowe (FFA). Te receptory wolnych kwasów tłuszczowych (FFAR) należą do nadrodziny 7-transbłonowych receptorów sprzężonych z białkiem G (GPR) i wszystkie są zaangażowane w procesy metaboliczne, wydatek energetyczny i stany zapalne. W rezultacie kilka receptorów wzbudziło zainteresowanie jako potencjalne cele w leczeniu chorób metabolicznych i zapalnych, w tym otyłości i T2D.

FFA1 (GPR40), który jest aktywowany przez długołańcuchowe FFA, ulega silnej ekspresji w komórkach β trzustki i zwiększa wydzielanie insuliny stymulowane glukozą (GSIS) [4]. Istnieją dowody na to, że FFA1 ulega również ekspresji w komórkach enteroendokrynnych jelit, gdzie promuje wydzielanie hormonów inkretynowych, takich jak GLP-1 i peptyd insulinotropowy zależny od glukozy (GIP). GLP-1 jest bardzo interesujący w leczeniu otyłości i T2D ze względu na jego zdolność do zwiększania GSIS, zwiększania wzrostu komórek β, zwiększania wrażliwości na insulinę, zmniejszania motoryki żołądka, zwiększania uczucia sytości i powodowania utraty wagi. Opublikowane badanie kliniczne II fazy z selektywnym agonistą FFA1 TAK-875 wykazało wysoką skuteczność w zmniejszaniu stężenia glukozy w osoczu bez zwiększonej częstości występowania hipoglikemii i wywołało duże zainteresowanie receptorem jako nowym celem w leczeniu T2D.

FFA4 (GPR120), który jest aktywowany przez nienasycone długołańcuchowe FFA, ulega ekspresji w układzie pokarmowym, tkance tłuszczowej i komórkach β i według doniesień promuje wydzielanie GLP-1 z komórek jelitowych, przeciwdziała stanom zapalnym i zwiększa poziom insuliny wrażliwość w tkance tłuszczowej. Warto zauważyć, że dysfunkcyjny FFA4 został niedawno powiązany z rozwojem otyłości zarówno u myszy, jak iu ludzi. To znacznie zwiększyło zainteresowanie receptorem jako celem dla otyłości i chorób metabolicznych. Potwierdzają to wskazania, że ​​nienasycone FFA odwracają wywołane dietą zapalenie podwzgórza poprzez FFA4, a tym samym zmniejszają masę ciała u otyłych myszy wywołanych dietą. Te FFAR ulegają zatem ekspresji w różnych tkankach organizmu, gdzie potencjalnie mogą wpływać na stany metaboliczne i zapalne, takie jak T2D i otyłość.

Połączenie tych funkcji oraz obfitość kwasów tłuszczowych w żywności sugeruje, że FFAR można uznać za regulatory metabolizmu wyczuwające składniki odżywcze.

Operacja pomostowania żołądka Roux-en-Y (RYGB), często stosowana w leczeniu ciężkiej otyłości, często skutkuje natychmiastowym korzystnym wpływem na metabolizm glukozy w T2D, często z całkowitą remisją. Efekty te są częściowo niezależne od utraty wagi, ale można je wytłumaczyć znacznym wzrostem poziomu GLP-1 bezpośrednio po operacji. Wydaje się więc, że efekt zależy od dostarczenia składników odżywczych i soków trzustkowych bezpośrednio do dolnych partii jelita krętego. Normalnie WKT są szybko wchłaniane w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Jest zatem możliwe, że efekty RYGB są częściowo spowodowane stymulacją enteroendokrynną FFA1 i być może FFA4 poprzez bezpośrednie dostarczanie składników odżywczych, czyli uwalnianie FFA w jelitach dolnych. Hipotezą do zbadania w tym projekcie doktoranckim jest to, że dostarczanie określonego naturalnie występującego wielonienasyconego FFA o udowodnionej wysokiej skuteczności zarówno na FFA1, jak i FFA4 bezpośrednio do jelita dolnego może naśladować korzystne efekty obserwowane po RYGB przy mniejszych kosztach i mniejszej liczbie działań niepożądanych.

Dostarczenie większego ładunku niewchłoniętych FFA do dystalnej części jelita cienkiego można osiągnąć wykorzystując otoczkę dojelitową, która rozpuszcza się przy pH >6,0, co obserwuje się w świetle dystalnego jelita czczego, jelita krętego i okrężnicy i jest niezależne od jelita grubego. flora. Ta technologia powlekania dojelitowego jest dobrze ugruntowana w dostarczaniu leków do jelita krętego i okrężnicy. Potencjalny pozytywny wpływ tej zasady został niedawno zgłoszony w małej kohorcie pacjentów z T2D. Zatem dostarczanie niewielkich ilości kwasu laurynowego (kwas tłuszczowy C12) do dystalnej części jelita za pomocą peletek powlekanych dojelitowo stymulowało wydzielanie GLP-1 i obniżało poposiłkowe poziomy glukozy w odpowiedzi na posiłki. W tym badaniu nie testowano żadnych skutków przewlekłych. Chociaż autorzy tego nie sugerowali, zwiększone uwalnianie GLP-1 może obejmować bezpośrednią stymulację FFAR1 i/lub FFAR4 przez kwas laurynowy w dystalnej części jelita.

W ramach projektu FARMED wspieranego przez Duńską Radę ds. Badań Strategicznych przeprowadzono badanie przesiewowe 36 odpowiednich FFA i ich zdolności do działania jako agoniści FFA1 i FFA4 in vitro w celu zidentyfikowania najsilniejszego naturalnie występującego podwójnego agonisty FFA1/FFA4 do badań klinicznych. Spośród nich wielonienasycony kwas tłuszczowy (PUFA), kwas pinolenowy, wykazał znacznie wyższą skuteczność niż inne i dlatego został wybrany do dalszych badań. Aby dodatkowo wesprzeć ten wybór, zbadano wpływ kwasu pinolenowego przy użyciu małej dawki (100 mg/kg) podanej 30 minut przed doustnym testem tolerancji glukozy u myszy. Oczyszczony kwas pinolenowy znacząco poprawił tolerancję glukozy poprzez obniżenie poziomu glukozy w porównaniu z kontrolą (olej kukurydziany). Skuteczność była podobna do uzyskanej z farmaceutycznym selektywnym agonistą FFA1 (TUG-905). Kwas pinolenowy to kwas tłuszczowy zawarty w orzeszkach sosny syberyjskiej, orzeszkach sosny koreańskiej i nasionach innych sosen. Najwyższy procent kwasu pinolenowego (~20%) występuje w orzechach sosny syberyjskiej i wytwarzanym z nich oleju. Doniesiono, że olej z orzeszków sosny koreańskiej podawany jako hydrolizowane wolne kwasy tłuszczowe, ale nie jako trójglicerydy, zwiększa wydzielanie GLP-1 i zmniejsza apetyt u kobiet z nadwagą. Jest to zgodne z wcześniejszymi wynikami na myszach i wskazuje, że oczyszczony kwas pinolenowy może być lepszy w poprawie metabolizmu glukozy.

Hipotezy: Jak opisano, ekspresja FFA1 i FFA4 na komórkach enteroendokrynnych jelit, komórkach beta trzustki i tkance tłuszczowej została powiązana z 1) zwiększonym wydzielaniem GLP-1, a tym samym pośredniczonym przez inkretyny wzrostem GSIS i supresją wydzielania glukagonu, 2) bezpośredni pozytywny wpływ na GSIS, 3) zmniejszenie stanu zapalnego i 4) poprawę wrażliwości na insulinę. Na podstawie powyższych ustaleń badacze przeprowadzają szereg badań klinicznych z użyciem kwasu pinolenowego pochodzącego z orzeszków sosny syberyjskiej jako naturalnie występującego podwójnego agonisty FFA1/FFA4. Badacze postawili hipotezę, że spożycie niewielkiej ilości kwasu pinolenowego podanego w postaci powlekanych dojelitowo peletek rozpuszczonych w jelicie grubym 1) zwiększy wydzielanie GLP-1 poprzez stymulację FFA1/FFA4 na komórkach enteroendokrynnych, powodując poprawę GSIS i zwiększenie uczucia sytości, 2) nasilenie GSIS poprzez bezpośrednią stymulację FFA1 na komórkach beta i 3) złagodzenie stanu zapalnego niskiego stopnia obserwowanego w stanach oporności na insulinę, takich jak otyłość i T2D, poprzez stymulację FFA4 na adipocytach.

Celem tego badania jest zbadanie: wpływu dawki i odpowiedzi kwasu pinolenowego o opóźnionym uwalnianiu (hydrolizowany olej z orzeszków piniowych) na tolerancję glukozy, wydzielanie insuliny i inkretyn, apetyt i tolerancję u zdrowych ludzi.

Ta rejestracja obejmuje trzecie z pięciu planowanych badań pilotażowych oceniających wpływ hydrolizowanego oleju z orzeszków piniowych na metabolizm glukozy podczas doustnego testu obciążenia glukozą.