Dosis-respons-effekt af pinjekerneolie som en dobbelt FFA1- og FFA4-agonist på glukosetolerance hos raske mennesker.

Type 2-diabetes (T2D) er en af ​​de største sundhedsudfordringer på verdensplan. Sygdommen er stærkt forbundet med fedme og udvikler sig via prædiabetiske tilstande, hvor insulinresistens og lavgradig inflammation spiller en vigtig rolle, til T2D, hvor bugspytkirtlens beta-celle ikke kompenserer for insulinresistens forårsager hyperglykæmi. Ifølge de seneste skøn lider 350 millioner mennesker på verdensplan af diabetes. Sygdommen fører typisk til mange års nedsat livskvalitet på grund af komplikationer som hjertekarsygdomme (CVD), blindhed, nyresvigt og amputationer. T2D anslås at være den 4. hyppigste dødsårsag i den vestlige verden med 5-10 års reduceret forventet levetid. Der er generelt enighed om, at en sund kost og øget fysisk aktivitet er effektive til at forebygge T2D, og ​​også kan bidrage til at opnå en bedre kontrol med T2D og reducere risikoen for CVD. Der er dog ikke en generel enighed om, hvad sund kost er.

I løbet af det sidste årti er flere celleoverfladereceptorer, der reagerer på frie fedtsyrer (FFA), blevet opdaget. Disse frie fedtsyrereceptorer (FFAR'er) tilhører superfamilien af ​​G-proteinkoblede 7-transmembrane receptorer (GPR'er), og har alle været impliceret i metaboliske processer, energiforbrug og inflammation. Følgelig har flere af receptorerne tiltrukket sig interesse som potentielle mål for behandling af metaboliske og inflammatoriske sygdomme, herunder fedme og T2D.

FFA1 (GPR40), som aktiveres af langkædede FFA'er, er stærkt udtrykt i pancreas β-celler og øger glucose-stimuleret insulinsekretion (GSIS) [4]. Der er evidens for, at FFA1 også udtrykkes i intestinale enteroendokrine celler, hvor det fremmer sekretion af inkretinhormoner såsom GLP-1 og glucoseafhængigt insulinotropt peptid (GIP). GLP-1 er yderst interessant til behandling af fedme og T2D på grund af dets evne til at øge GSIS, øge β-cellevækst, øge insulinfølsomhed, reducere gastrisk motilitet, øge mæthed og forårsage vægttab. Det offentliggjorte fase II kliniske forsøg med den selektive FFA1-agonist TAK-875 viste høj effektivitet til at reducere plasmaglucose uden øget forekomst af hypoglykæmi og har vakt betydelig interesse for receptoren som et nyt mål for behandling af T2D.

FFA4 (GPR120), som aktiveres af umættet langkædet FFA, udtrykkes i mave-tarmsystemet, fedtvæv og β-celler og rapporteres at fremme GLP-1 sekretion fra tarmceller, modvirke inflammation og øge insulin følsomhed i fedtvæv. Især var dysfunktionel FFA4 for nylig forbundet med udviklingen af ​​fedme hos både mus og mennesker. Dette har øget interessen for receptoren som mål for fedme og stofskiftesygdomme betydeligt. Dette understøttes af indikationer på, at umættede FFA'er vender diæt-induceret hypothalamus inflammation gennem FFA4 og derved reducerer kropsvægten hos diæt-inducerede fede mus. Disse FFAR'er udtrykkes således i forskellige væv i kroppen, hvor de potentielt kan påvirke metaboliske og inflammatoriske tilstande såsom T2D og fedme.

Disse funktioner kombineret og overfloden af ​​fedtsyrer i fødevarer tyder på, at FFAR'er kan betragtes som næringsstoffølende regulatorer af metabolisme.

Roux-en-Y gastrisk bypass-operation (RYGB), der ofte bruges til at behandle svær fedme, resulterer ofte i øjeblikkelige gavnlige effekter på glukosemetabolismen i T2D, ofte med fuldstændig remission. Disse effekter er til dels uafhængige af vægttab, men kan forklares med en signifikant stigning i GLP-1-niveauer umiddelbart efter operationen. Det ser således ud til, at effekten afhænger af levering af næringsstoffer og bugspytkirtelsaft direkte til de nedre dele af ileum. Normalt absorberes FFA'er hurtigt i de øvre dele af mave-tarmkanalen. Det er derfor muligt, at RYGB-effekterne delvist skyldes enteroendokrin stimulering af FFA1 og måske FFA4 ved direkte tilførsel af næringsstoffer, som er FFA-frigivelse i de nedre tarme. En hypotese, der skal undersøges i dette ph.d.-projekt, er, at levering af en specifik naturligt forekommende flerumættet FFA med dokumenteret høj effekt på både FFA1 og FFA4 direkte til de nedre tarme kan efterligne de gavnlige effekter observeret efter RYGB med færre omkostninger og færre bivirkninger.

Levering af en højere belastning af uabsorberet FFA til den distale tyndtarm kan opnås ved at drage fordel af en enterisk belægning, der opløses ved pH >6,0, som observeres i lumen af ​​distale jejunum, ileum og colon og er uafhængig af colon flora. Denne enteriske coatingteknologi er veletableret til levering af lægemidler til ileum og colon. Den potentielle positive effekt af dette princip blev for nylig rapporteret i en lille kohorte af patienter med T2D. Således stimulerede levering af små mængder laurinsyre (en C12-fedtsyre) til den distale tarm ved hjælp af enterisk coatede pellets GLP-1-sekretion og sænkede postprandiale glukoseniveauer som svar på måltider. Ingen kroniske effekter blev testet i denne undersøgelse. Selvom det ikke er foreslået af forfatterne, kunne den øgede frigivelse af GLP-1 involvere direkte stimulering af FFAR1 og/eller FFAR4 med laurinsyre i den distale tarm.

Som en del af FFARMED-projektet støttet af Det Strategiske Forskningsråd er der gennemført en screening af 36 relevante FFA'er og deres evne til at fungere som FFA1- og FFA4-agonister in vitro for at identificere den mest potente naturligt forekommende dobbelt FFA1/FFA4-agonist til kliniske undersøgelser. Af disse udviste den flerumættede fedtsyre (PUFA), pinolensyre en signifikant højere effekt end de andre, og blev derfor udvalgt til yderligere undersøgelser. For yderligere at understøtte dette valg er effekten af ​​pinolensyre blevet testet med en lille dosis (100 mg/kg) givet 30 minutter før en oral glukosetolerancetest i mus. Det er overbevisende, at renset pinolensyre forbedrede glukosetolerancen betydeligt ved at reducere glukoseniveauerne sammenlignet med kontrol (majsolie). Effektiviteten svarede til den, der blev opnået med en farmaceutisk selektiv FFA1-agonist (TUG-905). Pinolensyre er en fedtsyre indeholdt i sibiriske pinjekerner, koreanske pinjekerner og frø fra andre fyrretræer. Den højeste procentdel af pinolensyre (~20%) findes i sibiriske pinjekerner og den olie, der produceres af dem. Koreansk pinjekerneolie givet som hydrolyserede FFA'er, men ikke som triglycerider, er blevet rapporteret at øge udskillelsen af ​​GLP-1 og mindske appetitten hos overvægtige kvinder. Dette er i overensstemmelse med tidligere resultater hos mus og indikerer, at renset pinolensyre kan være overlegen til at forbedre glukosemetabolismen.

Hypoteser: Som beskrevet er ekspressionen af ​​FFA1 og FFA4 på intestinale enteroendokrine celler, pancreas beta-celler og fedtvæv blevet forbundet med 1) øget sekretion af GLP-1 og dermed den inkretinmedierede stigning i GSIS og suppression af glucagon sekretion, 2) en direkte positiv effekt på GSIS, 3) reduceret inflammation og 4) forbedret insulinfølsomhed. Baseret på ovenstående resultater udfører efterforskerne en række kliniske forsøg med pinolensyre afledt af sibiriske pinjekerner som en naturligt forekommende dobbelt FFA1/FFA4-agonist. Forskerne antager, at indtagelse af en lille mængde pinolensyre givet som enterisk coatede pellets opløst i de nedre tarme vil 1) øge GLP-1-sekretionen ved at stimulere FFA1/FFA4 på enteroendokrine celler, hvilket forårsager forbedret GSIS og øget mæthed, 2) øger GSIS ved direkte at stimulere FFA1 på beta-celler, og 3) dæmpe den lavgradige inflammation, der ses ved insulinresistente tilstande såsom fedme og T2D ved at stimulere FFA4 på adipocytter.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge: Dosis-respons-effekten af ​​forsinket frigivelse af pinolensyre (hydrolyseret pinjekerneolie) på glucosetolerance, insulin- og inkretinsekretion, appetit og tolerabilitet hos raske mennesker.

Denne registrering dækker den tredje ud af fem planlagte pilotundersøgelser, der undersøger effekten af ​​hydrolyseret pinjekerneolie på glukosemetabolismen under en oral glukosetolerancetest.