Regorafenib w skojarzeniu z pembrolizumabem lub pembrolizumabem w leczeniu raka jelita grubego MSI-H

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony niedobór naprawy niedopasowań lub niestabilność mikrosatelitarna wysoce zaawansowany rak jelita grubego
2. Choroba mierzalna (wg RECIST v1.1)
3. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
4. Wiek > 18 lat
5. Pacjent musi mieć możliwość połknięcia leków doustnych.

6. Prawidłowa czynność narządów na podstawie następujących ocen laboratoryjnych:

   1. ANC musi wynosić ≥ 1500/mm3
   2. liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 000/mm3
   3. Liczba białych krwinek ≥ 2,5 × 109/l
   4. Hemoglobina musi wynosić ≥ 9 g/dL
   5. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5× górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości, u których ALP powinna wynosić ≤ 5,0× GGN
   6. AST i ALT ≤ 2,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, u których AST i/lub ALT mogą mieć ≤ 5,0 × GGN
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe
   8. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (≤ 3 × GGN, jeśli występuje zespół Gilberta)
   9. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl lub 28 g/l
   10. Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub kreatynina ≤ 1,5× GGN
7. Nie więcej niż trzy cykle wcześniejszej chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, w tym kwasu folinowego, fluorouracylu i oksaliplatyny (FOLFOX); kwas folinowy, fluorouracyl i irynotekan (FOLFIRI); oraz kwas folinowy, fluorouracyl, oksaliplatyna i irynotekan (FOLFOXIRI), z wyłączeniem leczenia uzupełniającego
8. Pacjenci (mężczyźni lub kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (omówionej z lekarzem prowadzącym) od chwili podpisania zgody, w trakcie badanej terapii i przez co najmniej 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.
9. Pacjenci, którzy otrzymali nie więcej niż 1 cykl monoterapii pembrolizumabem, będą nadal kwalifikować się do włączenia do grupy prowadzącej w fazie badania

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia oparta na antygenie programowanej śmierci 1 (anty-PD-1) lub antycytotoksycznym antygenie związanym z limfocytami T 4 (anty-CTLA-4)
2. Ponad 3 cykle chemioterapii lub progresja choroby w ramach terapii pierwszego rzutu, z wyłączeniem leczenia uzupełniającego i jakiegokolwiek ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia badanego
3. Aktywna choroba autoimmunologiczna
4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
5. Niekontrolowany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i/lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV); do badania kwalifikują się pacjenci z niewykrywalną wiremią i liczbą komórek CD4 > 200
6. Aktywne nieleczone przerzuty do mózgu
7. Niekontrolowane nadciśnienie (HTN: ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg w powtarzanych pomiarach) i zdarzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia
8. Aktywna infekcja lub przewlekła infekcja wymagająca przewlekłych antybiotyków supresyjnych
9. Brak aktywnego raka, np. raka okrężnicy, innego niż gruczolakorak (np. mięsak, chłoniak, rakowiak) w ciągu 1 roku
10. Wyklucza się pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), ponieważ nie badano regorafenibu w tej populacji, a narażenie u tych pacjentów może być zwiększone.
11. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz pourazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
12. Niegojąca się rana, niegojący się wrzód lub niegojące się złamanie kości
13. Pacjenci ze stwierdzoną lub w wywiadzie jakąkolwiek skazą krwotoczną, niezależnie od jej ciężkości

14. Jakikolwiek krwotok lub zdarzenie krwawienia ≥ 3. stopnia według CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku:

    1. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz pourazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
    2. Niegojąca się rana, niegojący się wrzód lub niegojące się złamanie kości
    3. Pacjenci ze stwierdzoną lub w wywiadzie jakąkolwiek skazą krwotoczną, niezależnie od jej ciężkości
    4. Jakikolwiek krwotok lub zdarzenie krwawienia ≥ 3. stopnia według CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku