Regorafenib in combinazione con pembrolizumab o pembrolizumab per il cancro del colon-retto MSI-H

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma del colon-retto in stadio avanzato avanzato o carente di riparazione del mismatch confermato istologicamente o instabilità dei microsatelliti
2. Malattia misurabile (secondo RECIST v1.1)
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
4. Età > 18 anni
5. Il paziente deve essere in grado di deglutire farmaci per via orale.

6. Funzione organica adeguata sulla base delle seguenti valutazioni di laboratorio:

   1. L'ANC deve essere ≥ 1500/mm3
   2. la conta piastrinica deve essere ≥ 100.000/mm3
   3. Conta leucocitaria ≥ 2,5 × 109 /l
   4. L'emoglobina deve essere ≥ 9 g/dl
   5. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5× limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate che dovrebbero avere ALP ≤ 5,0× ULN
   6. AST e ALT ≤ 2,5× ULN ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche documentate che possono avere AST e/o ALT ≤ 5,0× ULN
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che non si riceva un trattamento con anticoagulanti terapeutici
   8. Bilirubina totale ≤ 1,5× ULN (≤ 3× ULN se è presente la sindrome di Gilbert)
   9. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL o 28 g/L
   10. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) o creatinina ≤ 1,5× ULN
7. Non più di tre cicli di precedente chemioterapia a base di fluoropirimidine inclusi acido folinico, fluorouracile e oxaliplatino (FOLFOX); acido folinico, fluorouracile e irinotecan (FOLFIRI); e acido folinico, fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan (FOLFOXIRI) escluso il trattamento adiuvante
8. I pazienti (maschi o femmine) potenzialmente riproduttivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (come discusso con il medico curante) dal momento in cui viene firmato il consenso, durante la terapia in studio e per almeno 8 settimane dopo l'ultima dose della terapia in studio.
9. I pazienti che hanno ricevuto non più di 1 ciclo di pembrolizumab in monoterapia potranno comunque essere arruolati nella fase lead dello studio

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia anti-morte programmata 1 (anti-PD-1) o terapia anti-citotossica basata sull'antigene 4 associato ai linfociti T (anti-CTLA-4)
2. Più di 3 cicli di chemioterapia o progressione della malattia durante la terapia di prima linea escluso il trattamento adiuvante e qualsiasi trattamento antitumorale sistemico entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio
3. Malattia autoimmune attiva
4. Femmine in gravidanza o in allattamento
5. Virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e/o virus dell’epatite C (HCV) non controllato; i pazienti con carica virale non rilevabile e conta dei CD4 > 200 saranno idonei all'arruolamento
6. Metastasi cerebrali attive non trattate
7. Ipertensione non controllata (HTN: pressione sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg su misurazioni ripetute) ed eventi cardiovascolari entro 12 mesi dall'inizio del trattamento
8. Infezione attiva o infezione cronica che richiede antibiotici soppressivi cronici
9. Nessun cancro attivo come il cancro del colon diverso dall'adenocarcinoma (ad esempio sarcoma, linfoma, carcinoide) entro 1 anno
10. I pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) sono esclusi poiché regorafenib non è stato studiato in questa popolazione e l'esposizione potrebbe essere aumentata in questi pazienti.
11. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio
12. Ferita che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea che non guarisce
13. Pazienti con evidenza o storia di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità

14. Qualsiasi emorragia o evento di sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio:

    1. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio
    2. Ferita che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea che non guarisce
    3. Pazienti con evidenza o storia di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità
    4. Qualsiasi emorragia o evento di sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio