Neurokognitywne skutki zyprazydonu: związek z pamięcią roboczą i blokadą dopaminy

Typowe neuroleptyki (tj. haloperidol, chloropromazyna) są skuteczne w łagodzeniu pozytywnych objawów psychotycznych schizofrenii, ale są mniej skuteczne w leczeniu objawów negatywnych, a dowody potwierdzające ich zdolność do łagodzenia dysfunkcji poznawczych obserwowanych w schizofrenii są ograniczone (Meltzer i in. al. 1999). Podstawowym mechanizmem, dzięki któremu typowe neuroleptyki osiągają swoje działanie, jest blokada dopaminy (DA), ale ostatnie dane sugerują, że blokada DA może być związana ze zmniejszoną poprawą funkcji poznawczych pomimo skutecznego leczenia klinicznego. Na przykład w niedawnym badaniu genetyki molekularnej wykazaliśmy, że osoby z większą dostępnością DA wykazują lepsze zdolności poznawcze w zadaniu dotyczącym funkcjonowania wykonawczego (Malhotra i in. w druku). Zatem blokada DA może zakłócać potencjalną poprawę funkcji poznawczych związaną z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi.

Atypowe leki przeciwpsychotyczne mają wyższy współczynnik wiązania 5-hydroksytryptaminy-2 (5-HT2) do receptora D2 niż typowe leki i dlatego mogą być bardziej skuteczne w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych. Niestety, dane na temat właściwości poznawczych nowego leku są ograniczone atypowy środek, zyprazydon. Oprócz wysokiego stosunku wiązania z receptorem 5-HT2 do receptora D2, podobnie jak inne leki atypowe, zyprazydon ma również słabe działanie antycholinergiczne i minimalną aktywność na receptory muskarynowe (M1), histaminergiczne (H1) i alfa1-adrenergiczne (Casey, 2001), które może również korzystnie wpływać na wydajność poznawczą (Byerly i in., 2001). Dlatego zyprazydon może mieć wyjątkową zdolność do poprawy funkcji poznawczych pacjentów ze schizofrenią.

Dowody z neuropsychologii (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg i Weinberger, 1997), obrazowania mózgu (Buchsbaum i in., 1992) i elektrofizjologii (Shelley i in., 1996) zbiegają się, by implikować upośledzoną funkcję pamięci roboczej (WM) w schizofrenia. Jako takie, neuronalne substraty, które obejmują WM, czasowy przebieg przepływu informacji przez ten system i, co ważne, czy interwencja zyprazydonu może pomóc w normalizacji funkcji, są krytycznymi kwestiami w badaniach nad schizofrenią. W niniejszym opracowaniu proponujemy zintegrować:

1. Nowatorska kognitywna ocena elektrofizjologiczna zaprojektowana specjalnie do wykrywania subtelnych różnic na etapach przetwarzania informacji, na których ujawniają się deficyty WM.
2. Najnowocześniejsza skomputeryzowana bateria neuropsychologiczna, która ocenia WM i inne domeny poznawcze.
3. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) zajętości receptora dopaminy D2.

Sposoby te zapewnią środki do specyficznego scharakteryzowania wpływu zyprazydonu na funkcje poznawcze i blokadę dopaminy u pacjentów ze schizofrenią. Główne hipotezy, które należy przetestować, są następujące: 1) leczenie zyprazydonem będzie związane z poprawą WM oraz 2) wydajność WM będzie związana z zajęciem D2 u pacjentów leczonych zyprazydonem.

Dane zostaną zebrane w kontekście otwartego, randomizowanego badania klinicznego porównującego skuteczność zyprazydonu z lekami atypowymi, olanzapiną i rysperydonem. Ta próba porówna wpływ zyprazydonu z rysperydonem lub olanzapiną na pozytywne i negatywne objawy psychotyczne, nastrój i działania niepożądane, a także dostarczy pierwszych kompleksowych danych na temat wpływu tych leków na przetwarzanie informacji, pamięć roboczą i zajęcie receptora dopaminy D2 . Te dane pilotażowe pozwolą nam przetestować hipotezy, że 1) zyprazydon będzie związany z poprawą przetwarzania informacji i pamięci roboczej. 2) zyprazydon będzie związany z poprawą objawów psychotycznych i nastroju. 3) związana ze stosowaniem zyprazydonu poprawa funkcji poznawczych i objawów behawioralnych będzie co najmniej tak samo istotna jak poprawa związana z leczeniem olanzapiną lub rysperydonem. Na koniec zbadamy względne obłożenie tych leków w D2 za pomocą PET

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do leczenia farmakologicznego zyprazydonem, olanzapiną lub risperidonem, tak że 30 pacjentów otrzyma zyprazydon, a 30 otrzyma albo risperidon, albo olanzapinę. Pacjenci, którzy włączą się do badania na rysperydonie lub którzy byli leczeni rysperydonem w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej zyprazydon lub olanzapinę. Pacjenci rozpoczynający leczenie olanzapiną lub pacjenci, którzy byli leczeni olanzapiną w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej zyprazydon lub rysperydon. Pacjenci przyjmujący inne leki, bez historii leczenia olanzapiną, rysperydonem lub zyprazydonem, zostaną losowo przydzieleni do jednego z trzech leków. Pacjenci leczeni zyprazydonem w dowolnym momencie w przeszłości zostaną wykluczeni. Ostateczne grupy będą się składać z 30 osób otrzymujących zyprazydon i 30 osób otrzymujących risperidon lub olanzapinę w zależności od historii leczenia. Dawka docelowa dla zyprazydonu wyniesie 160 mg/dobę, przy czym dawka ta zostanie osiągnięta w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia farmakologicznego. Dawka docelowa olanzapiny wyniesie 20 mg/dobę, przy czym dawka ta zostanie osiągnięta w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia farmakologicznego. Dawka docelowa rysperydonu wyniesie 4 mg/d, przy czym dawka ta zostanie osiągnięta w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia farmakologicznego. Dawka zostanie ustalona na poziomie dawki docelowej do końca badania. Pacjenci, którzy nie tolerują dawki docelowej, będą kontynuować badanie, jeśli to wykonalne, i utrzymają niższą dawkę. Pozapiramidowe skutki uboczne, jeśli wystąpią, będą leczone benztropiną w razie potrzeby. Jednoczesne stosowanie leków nie będzie dozwolone.

Pacjenci będą poddawani ponownej ocenie co miesiąc po rozpoczęciu leczenia przez 3 miesiące po okresie wyjściowym. Podczas każdej wizyty uczestnicy będą ponownie oceniani za pomocą oceny przetwarzania informacji, baterii neurokognitywnej, oceny zachowania i skutków ubocznych oraz informacji o dawkowaniu leku i przestrzeganiu leczenia. Ponadto osoby badane zostaną poproszone o udział w badaniu PET dotyczącym obłożenia D2 dopaminy podczas wizyty w trzecim miesiącu. Przeszkoleni oceniający, ślepi na stan leku pacjenta, przeprowadzą ocenę zachowania i skutków ubocznych.

Kognitywna ocena elektrofizjologiczna będzie wykorzystywać parametrycznie zaprojektowane zadanie A-X Continuous Performance Test (AX-CPT) z rosnącymi poziomami trudności, które, jak udowodniono, wywołują tradycyjne miary behawioralne funkcji WM, takie jak czas reakcji (RT) i dokładność (Bates i in., 2000). Ten paradygmat zapewnia środki do oceny skuteczności leczenia zyprazydonem w remisji dysfunkcji poznawczych u pacjentów ze schizofrenią. Jednak dokładność i RT indeksują tylko ostateczną odpowiedź motoryczną i nie przechwytują informacji o poprzedzających etapach przetwarzania informacji. Wzrokowe potencjały odpowiedzi wywołanej (ERP) zostaną zebrane podczas wykonywania zadań AX-CPT, co pozwoli na ocenę wczesnej rejestracji sensorycznej bodźców (N1) oraz przebieg w czasie późniejszej analizy poznawczej (P3) (Bates i in., 2000). Metodologia ta ułatwi ocenę etapu przetwarzania informacji, na którym ujawniają się deficyty schizofreniczne w WM. Analiza topograficzna pozwoli ocenić, czy pacjenci ze schizofrenią wykazują tłumienie amplitudy w miejscach na skórze głowy korelujących z korą przedczołową podczas wykonywania zadań WM i czy funkcjonowanie poprawia się w trakcie interwencji zyprazydonem.

Wizualne systemy ERP będą stosowane z następujących powodów. Udowodniono, że tłumienie słuchowe P3 nie zmienia się po podaniu typowych neuroleptyków w schematach podłużnych (Pfefferbaum i in., 1989). Wizualny P3 może jednak zapewnić bardziej czułą miarę do wykrywania zmian w ciężkości choroby, ponieważ jest bardziej związany ze stanem klinicznym (Duncan, 1988). Proponowane badanie mogłoby prawdopodobnie ujawnić ulepszone funkcjonowanie, które pozostało niewykryte w badaniach wykorzystujących słuchowe ERP. Proponowane badanie byłoby pierwszym oceniającym podłużny wpływ leczenia zyprazydonem na funkcjonowanie WM przy użyciu zmienionych parametrycznie zadań WM przy jednoczesnym uzyskaniu wizualnych ERP.

Bateria neurokognitywna będzie wykorzystywać zadania WM, funkcje wykonawcze, pamięć, funkcje motoryczne i płynność słowną. Ten paradygmat zapewnia środki do oceny wpływu leczenia zyprazydonem na poprawę funkcji poznawczych w wielu domenach u pacjentów ze schizofrenią.

Obrazowanie PET z [węglem-11 (11C)]-rakloprydem zapewnia pomiar in vivo zajętości receptora dopaminy D2 podczas leczenia zyprazydonem i zostanie wykorzystane do oceny związku między zajęciem D2 zyprazydonu a pomiarami WM i funkcji poznawczych. Przypuszcza się, że umiarkowane obłożenie D2 jest związane z poprawą kliniczną, a stopień obłożenia będzie skorelowany z wydajnością WM. Badania [11C]-rakloprydu zostaną przeprowadzone w podgrupie 30 pacjentów po dwunastu tygodniach leczenia zyprazydonem. Ponieważ badania [11C]-rakloprydu dotyczące receptora D2 konsekwentnie wykazały porównywalne poziomy wiązania u pacjentów kontrolnych i nieleczonych pacjentów ze schizofrenią (np. Farde i wsp. 1990), leczonych pacjentów można porównać z nieleczonymi kontrolami. Stosujemy to podejście, ponieważ skanowanie pacjentów w stanie nieleczonym może nie być wykonalne. Niezwykle trudno jest uzasadnić dwu- do czterotygodniowy okres bez leku, który byłby potrzebny do oceny wyjściowej dostępności receptora D2.

Badania PET będą wykonywane w Centrum PET w Szpitalu Uniwersyteckim North Shore. W dniu badania PET zostanie umieszczona linia dożylna w żyle przedłokciowej w celu podania radioznacznika oraz pobrania poziomu leku w osoczu w czasie skanowania. Obiekt zostanie umieszczony w skanerze General Electric (GE) Advance. Uzyskany zostanie piętnastominutowy skan transmisji. Następnie zostanie wstrzyknięte 15 milicuriów (mCi) [11C]-rakloprydu. Skanowanie rozpocznie się natychmiast po wstrzyknięciu radioznacznika i potrwa 60 minut.

Radioznacznik: Raklopryd [11C] jest względnie selektywnym radioznacznikiem dla receptora dopaminy (D2/D3) i jest powszechnie stosowanym radioznacznikiem u zdrowych osób z grupy kontrolnej i pacjentów psychiatrycznych (np. Smith i in., 1995, Volkow i in., 1994, Farde i in., 1990).

Wykonany zostanie rezonans magnetyczny (MR) w celu wykluczenia strukturalnej patologii mózgu, rejestracji obrazu ze skanem PET i korekcji skutków zaniku mózgu. Skany MR zostaną wykonane za pomocą skanera GE Signa 1,5 Tesli.