Нейрокогнитивные эффекты зипразидона: связь с рабочей памятью и дофаминовой блокадой

Типичные нейролептики (т.е. галоперидол, хлорпромазин) эффективны в ослаблении позитивных психотических симптомов шизофрении, но менее эффективны в лечении негативных симптомов, и имеются ограниченные данные, подтверждающие их способность ослаблять когнитивную дисфункцию, наблюдаемую при шизофрении (Meltzer et al. др. 1999). Основным механизмом, с помощью которого типичные нейролептики достигают своего эффекта, является блокада дофамина (DA), но последние данные свидетельствуют о том, что блокада DA может быть связана с уменьшением когнитивного улучшения, несмотря на эффективное клиническое лечение. Например, в недавнем молекулярно-генетическом исследовании мы показали, что испытуемые с большей доступностью DA демонстрируют лучшие когнитивные способности при выполнении задачи исполнительного функционирования (Malhotra et al., в печати). Таким образом, блокада DA может мешать потенциальному улучшению когнитивных функций, связанному с лечением нейролептиками.

Атипичные нейролептики имеют более высокое отношение связывания 5-гидрокситриптамина-2 (5-HT2) к рецептору D2, чем типичные препараты, и поэтому могут быть более эффективными при лечении когнитивных нарушений. К сожалению, данные о когнитивных свойствах новых нейролептиков ограничены. атипичный агент, зипразидон. В дополнение к высокому соотношению связывания рецепторов 5-HT2 и D2, подобно другим атипичным препаратам, зипразидон также обладает слабым антихолинергическим действием и минимальной активностью в отношении мускариновых (M1), гистаминергических (H1) и альфа1-адренергических рецепторов (Casey, 2001). также может благотворно влиять на когнитивные функции (Byerly et al., 2001). Следовательно, зипразидон может обладать уникальной способностью улучшать когнитивные функции у пациентов с шизофренией.

Данные нейропсихологии (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg, & Weinberger, 1997), нейровизуализации (Buchsbaum et al., 1992) и электрофизиологии (Shelley et al., 1996) сходятся во мнении, что нарушение функции рабочей памяти (WM) связано с шизофрения. Таким образом, нейронные субстраты, которые включают в себя WM, временной ход потока информации через эту систему и, что важно, может ли вмешательство зипрасидона помочь в нормализации функции, являются критическими проблемами в исследованиях шизофрении. В настоящем исследовании мы предлагаем интегрировать:

1. Новая когнитивная электрофизиологическая оценка, специально разработанная для выявления тонких различий на этапах обработки информации, на которых проявляется дефицит WM.
2. Современная компьютеризированная нейропсихологическая батарея, которая оценивает WM и другие когнитивные области.
3. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) занятости дофаминовых рецепторов D2.

Эти методы предоставят средства для конкретной характеристики эффектов зипрасидона на когнитивные функции и дофаминовую блокаду у пациентов с шизофренией. Первичные гипотезы, которые необходимо проверить, заключаются в следующем: 1) лечение зипразидоном будет связано с улучшением WM и 2) эффективность WM будет связана с занятостью D2 у пациентов, получавших зипразидон.

Данные будут собираться в контексте открытого рандомизированного клинического исследования, сравнивающего эффективность зипразидона с атипичными препаратами, оланзапином и рисперидоном. В этом исследовании будет сравниваться влияние зипразидона с рисперидоном или оланзапином на положительные и отрицательные психотические симптомы, настроение и побочные эффекты, а также будут представлены первые исчерпывающие данные о влиянии этих препаратов на обработку информации, рабочую память и занятость дофаминовых D2-рецепторов. . Эти экспериментальные данные позволят нам проверить гипотезы о том, что 1) зипразидон будет связан с улучшением обработки информации и рабочей памяти. 2) зипрасидон будет связан с улучшением психотических симптомов и настроения. 3) связанные с зипразидоном улучшения когнитивных и поведенческих симптомов будут, по меньшей мере, такими же значительными, как и связанные с лечением оланзапином или рисперидоном. Наконец, мы изучим относительную занятость этих лекарств D2 с помощью ПЭТ.

Субъекты будут рандомизированы для лечения зипразидоном, оланзапином или рисперидоном, так что 30 субъектов будут получать зипразидон, а 30 — либо рисперидон, либо оланзапин. Пациенты, которые участвуют в исследовании, получающие рисперидон, или пациенты, получавшие рисперидон в анамнезе в течение последних 6 месяцев, будут рандомизированы для получения либо зипразидона, либо оланзапина. Пациенты, получающие оланзапин или получавшие оланзапин в анамнезе в течение последних 6 месяцев, будут рандомизированы для получения либо зипрасидона, либо рисперидона. Пациенты, принимающие другие лекарства, без истории лечения оланзапином, рисперидоном или зипразидоном, будут рандомизированы для приема любого из трех препаратов. Пациенты, получавшие зипрасидон в любое время в прошлом, будут исключены. Окончательные группы будут состоять из 30 субъектов, получающих зипразидон, и 30 субъектов, получающих рисперидон или оланзапин, в зависимости от истории их лечения. Целевая доза зипразидона будет составлять 160 мг/сут, при этом эта доза будет достигнута в течение двух недель после начала лечения препаратом. Целевая доза оланзапина будет составлять 20 мг/сутки, причем эта доза будет достигнута в течение двух недель после начала лечения препаратом. Целевая доза рисперидона будет составлять 4 мг/сут, при этом эта доза достигается в течение двух недель после начала лечения препаратом. Дозировка будет зафиксирована на уровне целевой дозы на оставшуюся часть исследования. Пациенты, которые не могут переносить целевую дозу, будут продолжать участие в исследовании, если это возможно, и поддерживать более низкую дозу. Экстрапирамидные побочные эффекты, если таковые имеются, лечат бензтропином по мере необходимости. Сопутствующие лекарства не допускаются.

Пациенты будут повторно оцениваться каждый месяц после начала лечения в течение 3 месяцев после исходного уровня. Субъекты будут повторно оцениваться с оценкой обработки информации, нейрокогнитивной батареей, рейтингами поведения и побочных эффектов, а также с информацией о дозировке препарата и соблюдении режима лечения при каждом посещении. Кроме того, испытуемым будет предложено принять участие в ПЭТ-исследовании занятости дофамина D2 на визите на третьем месяце. Обученные оценщики, слепые к состоянию пациента с наркотиками, будут проводить оценку поведения и побочных эффектов.

Когнитивная электрофизиологическая оценка будет использовать параметрически разработанный тест AX Continuous Performance Test (AX-CPT) с возрастающими уровнями сложности, которые, как доказано, вызывают традиционные поведенческие измерения функции WM, такие как время реакции (RT) и точность (Bates et al, 2000). Эта парадигма позволяет оценить эффективность лечения зипразидоном в отношении ремиссии когнитивной дисфункции у пациентов с шизофренией. Однако точность и RT указывают только на окончательную двигательную реакцию и не фиксируют информацию о предшествующих стадиях обработки информации. Потенциалы зрительных вызванных реакций (ERP) будут собираться, пока субъекты выполняют задачи AX-CPT, позволяющие оценить раннюю сенсорную регистрацию стимулов (N1) и временной ход последующего когнитивного анализа (P3) (Bates et al, 2000). Эта методика облегчит оценку стадии обработки информации, на которой проявляется шизофренический дефицит РП. Топографический анализ позволит оценить, проявляют ли пациенты с шизофренией затухание амплитуды над участками скальпа, коррелирующее с префронтальной корой, при выполнении задач WM, и улучшается ли функционирование в ходе вмешательства зипразидона.

Визуальные ERP будут использоваться по следующим причинам. Было доказано, что слуховое ослабление P3 не изменяется при введении типичных нейролептиков в продольных исследованиях (Pfefferbaum et al., 1989). Визуальный P3, однако, может обеспечить более чувствительную меру для обнаружения изменений в тяжести заболевания, так как считается, что он больше связан с клиническим состоянием (Duncan, 1988). Предлагаемое исследование может выявить улучшение функционирования, которое осталось незамеченным в исследованиях с использованием слуховых ERP. Предлагаемое исследование будет первым, в котором будет оцениваться продольное влияние лечения зипразидоном на функционирование WM с использованием параметрически измененных задач WM при одновременном получении визуальных ERP.

Нейрокогнитивная батарея будет включать задачи на WM, исполнительные функции, память, двигательную функцию и беглость речи. Эта парадигма позволяет оценить влияние лечения зипразидоном на улучшение когнитивных функций во многих областях у пациентов с шизофренией.

ПЭТ-визуализация с [углеродом-11 (11C)]-раклопридом обеспечивает измерение занятости рецептора допамина D2 in vivo во время лечения зипразидоном и будет использоваться для оценки взаимосвязи между занятостью зипрасидоном D2 и показателями WM и когнитивных функций. Предполагается, что умеренная занятость D2 связана с клиническим улучшением, а степень занятости будет коррелировать с производительностью WM. Исследования [11C]-раклоприда будут проводиться у 30 пациентов после двенадцати недель лечения зипразидоном. Поскольку исследования [11C]-раклоприда рецептора D2 последовательно демонстрировали сопоставимые уровни связывания у контрольной группы и нелеченых пациентов с шизофренией (например, Farde et al., 1990), пациентов, получавших лечение, можно сравнить с контрольной группой, не получавшей лечения. Мы используем этот подход, потому что может оказаться невозможным сканировать пациентов в немедикаментозном состоянии. Чрезвычайно сложно оправдать двух-четырехнедельный период без лекарств, необходимый для оценки исходной доступности рецепторов D2.

ПЭТ-исследования будут проводиться в ПЭТ-центре университетской больницы Норт-Шор. В день ПЭТ-сканирования внутривенная линия будет помещена в антекубитальную вену для введения радиофармпрепарата и определения уровня препарата в плазме во время сканирования. Субъект будет помещен в сканер General Electric (GE) Advance. Будет получено пятнадцатиминутное сканирование передачи. Затем будет введено 15 милликюри (мКи) [11C]-раклоприда. Сканирование начнется сразу после введения радиофармпрепарата и продлится 60 минут.

Радиофармпрепарат: [11C]-раклоприд является относительно селективным радиофармпрепаратом для рецепторов допамина (D2/D3) и широко используется у здоровых людей и у психически больных (например, Смит и др., 1995 г., Волков и др., 1994 г., Фарде и др., 1990 г.).

Магнитно-резонансное сканирование (МР) будет выполнено, чтобы исключить структурную патологию головного мозга, совместить изображение с ПЭТ-сканированием и скорректировать последствия церебральной атрофии. МРТ будет выполняться с помощью сканера GE Signa 1,5 Тесла.