Neurokognitive Wirkungen von Ziprasidon: Beziehung zum Arbeitsgedächtnis und Dopaminblockade

Typische Neuroleptika (d. h. Haloperidol, Chlorpromazin) sind wirksam bei der Linderung der positiven psychotischen Symptome der Schizophrenie, aber weniger wirksam bei der Behandlung negativer Symptome, und es gibt begrenzte Beweise dafür, dass sie die bei Schizophrenie beobachtete kognitive Dysfunktion abschwächen können (Meltzer et Al. 1999). Der primäre Mechanismus, durch den typische Neuroleptika ihre Wirkung erzielen, ist die Dopamin (DA)-Blockade, aber neuere Daten deuten darauf hin, dass die DA-Blockade trotz wirksamer klinischer Behandlung mit einer verminderten kognitiven Verbesserung verbunden sein kann. Beispielsweise haben wir in einer kürzlich durchgeführten molekulargenetischen Studie gezeigt, dass Probanden mit größerer DA-Verfügbarkeit eine bessere kognitive Leistung bei einer Aufgabe der Exekutivfunktion zeigen (Malhotra et al. im Druck). Daher kann die DA-Blockade potenzielle kognitive Verbesserungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Antipsychotika beeinträchtigen.

Atypische Antipsychotika haben ein höheres Bindungsverhältnis von 5-Hydroxytryptamin-2 (5-HT2) zu D2-Rezeptoren als typische Mittel und können daher bei der Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen wirksamer sein. Leider gibt es nur begrenzte Daten zu den kognitiven Eigenschaften der neuen atypisches Mittel, Ziprasidon. Zusätzlich zu einem hohen 5-HT2-zu-D2-Rezeptorbindungsverhältnis hat Ziprasidon, wie die anderen atypischen Arzneimittel, auch schwache anticholinerge Wirkungen und eine minimale Aktivität an muskarinischen (M1), histaminergen (H1) und alpha1-adrenergen Rezeptoren (Casey, 2001). kann auch die kognitive Leistungsfähigkeit positiv beeinflussen (Byerly et al., 2001). Daher hat Ziprasidon möglicherweise die einzigartige Fähigkeit, die kognitive Leistungsfähigkeit von Patienten mit Schizophrenie zu verbessern.

Beweise aus der Neuropsychologie (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg & Weinberger, 1997), der Bildgebung des Gehirns (Buchsbaum et al., 1992) und der Elektrophysiologie (Shelley et al., 1996) konvergieren alle, um eine beeinträchtigte Funktion des Arbeitsgedächtnisses (WM) zu implizieren Schizophrenie. Als solche sind die neuralen Substrate, die MW subsumieren, der zeitliche Verlauf des Informationsflusses durch dieses System und vor allem, ob die Intervention von Ziprasidon zur Normalisierung der Funktion beitragen kann, kritische Fragen in der Schizophrenieforschung. In die vorliegende Studie schlagen wir vor, Folgendes zu integrieren:

1. Eine neuartige kognitive elektrophysiologische Bewertung, die speziell darauf ausgelegt ist, subtile Unterschiede in den Stadien der Informationsverarbeitung zu erkennen, in denen sich MW-Defizite manifestieren.
2. Eine hochmoderne computergestützte neuropsychologische Batterie, die MW und andere kognitive Domänen bewertet.
3. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) der Dopamin-D2-Rezeptorbelegung.

Diese Methoden werden ein Mittel bereitstellen, um die Wirkungen von Ziprasidon auf die kognitive Leistungsfähigkeit und die Dopaminblockade bei Patienten mit Schizophrenie spezifisch zu charakterisieren. Die zu testenden Haupthypothesen sind 1) dass die Behandlung mit Ziprasidon mit Verbesserungen des MW verbunden sein wird und 2) die MW-Leistung mit der D2-Belegung bei mit Ziprasidon behandelten Patienten assoziiert sein wird.

Die Daten werden im Rahmen einer offenen, randomisierten klinischen Studie erhoben, in der die Wirksamkeit von Ziprasidon mit den atypischen Wirkstoffen Olanzapin und Risperidon verglichen wird. Diese Studie wird die Wirkung von Ziprasidon mit Risperidon oder Olanzapin auf positive und negative psychotische Symptome, Stimmung und Nebenwirkungen vergleichen und die ersten umfassenden Daten zu den Wirkungen dieser Medikamente auf die Informationsverarbeitung, das Arbeitsgedächtnis und die Dopamin-D2-Rezeptorbelegung liefern . Diese Pilotdaten werden es uns ermöglichen, die Hypothesen zu testen, dass 1) Ziprasidon mit Verbesserungen der Informationsverarbeitung und des Arbeitsgedächtnisses verbunden sein wird. 2) Ziprasidon wird mit Verbesserungen der psychotischen Symptome und der Stimmung in Verbindung gebracht. 3) Ziprasidon-assoziierte Verbesserungen der Wahrnehmungs- und Verhaltenssymptome sind mindestens so signifikant wie diejenigen, die mit der Behandlung mit Olanzapin oder Risperidon verbunden sind. Abschließend werden wir die relative D2-Belegung dieser Medikamente mittels PET untersuchen

Die Probanden werden für eine medikamentöse Behandlung mit Ziprasidon, Olanzapin oder Risperidon randomisiert, so dass 30 Probanden Ziprasidon und 30 entweder Risperidon oder Olanzapin erhalten. Patienten, die mit Risperidon oder mit Risperidon-Behandlung in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate in die Studie aufgenommen werden, werden entweder auf Ziprasidon oder Olanzapin randomisiert. Patienten, die mit Olanzapin beginnen oder in den letzten 6 Monaten eine Olanzapin-Behandlung in der Vorgeschichte hatten, werden randomisiert entweder Ziprasidon oder Risperidon zugeteilt. Patienten, die andere Medikamente einnehmen, ohne Olanzapin-, Risperidon- oder Ziprasidon-Behandlung in der Vorgeschichte, werden randomisiert einem der drei Medikamente zugeteilt. Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit mit Ziprasidon behandelt wurden, werden ausgeschlossen. Die endgültigen Gruppen bestehen aus 30 Probanden, die Ziprasidon erhalten, und 30 Probanden, die Risperidon oder Olanzapin erhalten, abhängig von ihrer Behandlungsgeschichte. Die Zieldosis für Ziprasidon beträgt 160 mg/Tag, wobei diese Dosis innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der medikamentösen Behandlung erreicht wird. Die Zieldosis für Olanzapin beträgt 20 mg/Tag, wobei diese Dosis innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der medikamentösen Behandlung erreicht wird. Die Zieldosis für Risperidon beträgt 4 mg/Tag, wobei diese Dosis innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der medikamentösen Behandlung erreicht wird. Die Dosierung wird für den Rest der Studie auf die Zieldosis festgelegt. Patienten, die die Zieldosis nicht vertragen, werden, falls möglich, in der Studie fortgesetzt und auf einer niedrigeren Dosis gehalten. Eventuelle extrapyramidale Nebenwirkungen werden bei Bedarf mit Benztropin behandelt. Begleitmedikationen sind nicht erlaubt.

Die Patienten werden jeden Monat nach Beginn der Behandlung für die 3 Monate nach dem Ausgangswert erneut beurteilt. Die Probanden werden bei jedem Besuch erneut mit der Bewertung der Informationsverarbeitung, der neurokognitiven Batterie, der Verhaltens- und Nebenwirkungsbewertungen und Informationen über die Medikamentendosierung und die Einhaltung der Behandlung bewertet. Darüber hinaus werden die Probanden gebeten, beim Besuch im dritten Monat an einer PET-Studie zur Dopamin-D2-Belegung teilzunehmen. Geschulte Rater, die den Drogenzustand des Patienten nicht kennen, führen Verhaltens- und Nebenwirkungsbewertungen durch.

Die kognitive elektrophysiologische Bewertung wird eine parametrisch gestaltete AX-CPT-Aufgabe (A-X Continuous Performance Test) mit zunehmenden Schwierigkeitsgraden verwenden, die nachweislich traditionelle Verhaltensmaße der WM-Funktion wie Reaktionszeit (RT) und Genauigkeit hervorrufen (Bates et al., 2000). Dieses Paradigma stellt ein Mittel bereit, um die Wirksamkeit einer Behandlung mit Ziprasidon bei der Remission kognitiver Dysfunktion bei Patienten mit Schizophrenie zu bewerten. Genauigkeit und RT indizieren jedoch nur die endgültige motorische Reaktion und erfassen keine Informationen über vorangegangene Stadien der Informationsverarbeitung. Visuell evozierte Reaktionspotentiale (ERPs) werden gesammelt, während die Probanden die AX-CPT-Aufgaben ausführen, die eine Bewertung der frühen sensorischen Registrierung von Stimuli (N1) und des Zeitverlaufs der anschließenden kognitiven Analyse (P3) ermöglichen (Bates et al., 2000). Diese Methodik erleichtert die Beurteilung des Stadiums der Informationsverarbeitung, in dem schizophrene Defizite beim WM manifest werden. Die topografische Analyse wird beurteilen, ob Schizophrenie-Patienten während der Durchführung der MW-Aufgaben eine Amplitudendämpfung über Kopfhautstellen zeigen, die mit dem präfrontalen Kortex korrelieren, und ob sich die Funktionsfähigkeit im Verlauf der Ziprasidon-Intervention verbessert.

Visual ERPs werden aus den folgenden Gründen eingesetzt. Es hat sich gezeigt, dass sich die auditive P3-Dämpfung bei Verabreichung typischer Neuroleptika in longitudinalen Designs nicht ändert (Pfefferbaum et al., 1989). Visueller P3 kann jedoch ein empfindlicheres Maß für die Erkennung von Veränderungen in der Schwere der Krankheit darstellen, da er eher mit dem klinischen Zustand in Beziehung steht (Duncan, 1988). Die vorgeschlagene Studie könnte möglicherweise eine verbesserte Funktionsweise aufzeigen, die in Studien mit auditiven ERPs unentdeckt geblieben ist. Die vorgeschlagene Studie wäre die erste, die die longitudinalen Wirkungen einer Behandlung mit Ziprasidon auf die Funktion von MW bewertet, indem parametrisch veränderte MW-Aufgaben verwendet werden, während gleichzeitig visuelle ERPs erhalten werden.

Die neurokognitive Batterie wird Aufgaben des WM, der exekutiven Funktion, des Gedächtnisses, der Motorik und der sprachlichen Geläufigkeit beschäftigen. Dieses Paradigma bietet ein Mittel zur Bewertung der Wirkungen einer Behandlung mit Ziprasidon bei der Verbesserung der kognitiven Funktion in mehreren Bereichen bei Patienten mit Schizophrenie.

PET-Bildgebung mit [Kohlenstoff-11 (11C)]-Racloprid liefert eine In-vivo-Messung der Dopamin-D2-Rezeptorbelegung während der Ziprasidon-Behandlung und wird verwendet, um die Beziehung zwischen der D2-Belegung von Ziprasidon und Messungen von MW und Kognition zu beurteilen. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine moderate D2-Belegung mit einer klinischen Besserung einhergeht und der Grad der Belegung mit der MW-Leistung korreliert. Die [11C]-Racloprid-Studien werden an einer Untergruppe von 30 Patienten nach zwölfwöchiger Behandlung mit Ziprazidon durchgeführt. Da [11C]-Racloprid-Studien des D2-Rezeptors durchweg vergleichbare Bindungsniveaus bei Kontrollen und unbehandelten Patienten mit Schizophrenie (z. Farde et al.1990) können die behandelten Patienten mit den unbehandelten Kontrollen verglichen werden. Wir verwenden diesen Ansatz, da es möglicherweise nicht möglich ist, die Patienten im nicht behandelten Zustand zu scannen. Es ist äußerst schwierig, eine zwei- bis vierwöchige arzneimittelfreie Phase zu rechtfertigen, die erforderlich wäre, um die Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren zu Beginn zu beurteilen.

Die PET-Studien werden im PET-Zentrum des North Shore University Hospital durchgeführt. Am Tag des PET-Scans wird ein intravenöser Zugang in eine antecubitale Vene gelegt, um Radiotracer zu verabreichen und zum Zeitpunkt des Scans einen Plasma-Medikamentenspiegel zu bestimmen. Das Objekt wird im Advance-Scanner von General Electric (GE) positioniert. Es wird ein 15-minütiger Übertragungsscan erhalten. Dann werden 15 Millicurie (mCi) [11C]-Racloprid injiziert. Das Scannen beginnt unmittelbar nach der Radiotracer-Injektion und dauert 60 Minuten.

Radiotracer: [11C]-Racloprid ist ein relativ selektiver Radiotracer für den Dopamin (D2/D3)-Rezeptor und ein häufig verwendeter Radiotracer bei normalen Kontrollpersonen und psychiatrischen Patienten (z. Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990).

Ein Magnetresonanz (MR)-Scan wird durchgeführt, um eine strukturelle Gehirnpathologie auszuschließen, zur Bildregistrierung mit dem PET-Scan und zur Korrektur der Auswirkungen von Hirnatrophie. Die MR-Scans werden mit einem GE Signa 1,5 Tesla-Scanner durchgeführt.