Effets neurocognitifs de la ziprasidone : relation avec la mémoire de travail et le blocage de la dopamine

Les neuroleptiques typiques (c. al. 1999). Le principal mécanisme par lequel les neuroleptiques typiques produisent leur effet est le blocage de la dopamine (DA), mais des données récentes suggèrent que le blocage de la DA peut être associé à une diminution de l'amélioration cognitive malgré un traitement clinique efficace. Par exemple, dans une récente étude de génétique moléculaire, nous avons montré que les sujets ayant une plus grande disponibilité de DA affichent de meilleures performances cognitives sur une tâche de fonctionnement exécutif (Malhotra et al. sous presse). Ainsi, le blocage de l'AD peut interférer avec les améliorations cognitives potentielles associées au traitement antipsychotique.

Les antipsychotiques atypiques ont un rapport de liaison au récepteur 5-hydroxytryptamine-2 (5-HT2)/récepteur D2 plus élevé que les agents typiques et peuvent donc être plus efficaces dans le traitement des troubles cognitifs. Malheureusement, il existe peu de données sur les propriétés cognitives du nouveau agent atypique, la ziprasidone. En plus d'avoir un rapport de liaison des récepteurs 5-HT2 à D2 élevé, comme les autres atypiques, la ziprasidone a également de faibles effets anticholinergiques et une activité minimale sur les récepteurs muscariniques (M1), histaminergiques (H1) et alpha1-adrénergiques (Casey, 2001) qui peuvent également avoir une influence bénéfique sur les performances cognitives (Byerly et al., 2001). Par conséquent, la ziprasidone peut avoir une capacité unique à améliorer les performances cognitives des patients atteints de schizophrénie.

Les preuves issues de la neuropsychologie (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg et Weinberger, 1997), de l'imagerie cérébrale (Buchsbaum et al., 1992) et de l'électrophysiologie (Shelley et al., 1996) convergent toutes pour impliquer une altération de la fonction de mémoire de travail (MW) dans schizophrénie. En tant que tels, les substrats neuronaux qui sous-tendent la MW, le cours temporel du flux d'informations à travers ce système et, surtout, si l'intervention de ziprasidone peut aider à la normalisation de la fonction, sont des problèmes critiques dans la recherche sur la schizophrénie. Dans la présente étude, nous proposons d'intégrer :

1. Une nouvelle évaluation électrophysiologique cognitive spécialement conçue pour détecter des différences subtiles dans les étapes du traitement de l'information où les déficits de la MW se manifestent.
2. Une batterie neuropsychologique informatisée de pointe qui évalue la MW et d'autres domaines cognitifs.
3. Tomographie par émission de positrons (TEP) de l'occupation des récepteurs dopaminergiques D2.

Ces méthodes fourniront un moyen de caractériser spécifiquement les effets de la ziprasidone sur les performances cognitives et le blocage de la dopamine chez les patients atteints de schizophrénie. Les principales hypothèses à tester sont 1) que le traitement par la ziprasidone sera associé à des améliorations de la MW et, 2) que la performance de la MW sera associée à l'occupation D2 chez les patients traités par la ziprasidone.

Les données seront recueillies dans le cadre d'un essai clinique ouvert et randomisé comparant l'efficacité de la ziprasidone à celle des agents atypiques, l'olanzapine et la rispéridone. Cet essai comparera les effets de la ziprasidone à ceux de la rispéridone ou de l'olanzapine sur les symptômes psychotiques positifs et négatifs, l'humeur et les effets secondaires, et fournira les premières données complètes sur les effets de ces médicaments sur le traitement de l'information, la mémoire de travail et l'occupation des récepteurs de la dopamine D2 . Ces données pilotes nous permettront de tester les hypothèses selon lesquelles 1) la ziprasidone sera associée à des améliorations du traitement de l'information et de la mémoire de travail. 2) la ziprasidone sera associée à des améliorations des symptômes psychotiques et de l'humeur. 3) les améliorations associées à la ziprasidone dans les symptômes cognitifs et comportementaux seront au moins aussi importantes que celles associées au traitement par l'olanzapine ou la rispéridone. Enfin, nous examinerons les occupations D2 relatives de ces médicaments à l'aide de la TEP

Les sujets seront randomisés pour recevoir un traitement médicamenteux avec de la ziprasidone, de l'olanzapine ou de la rispéridone, de sorte que 30 sujets recevront de la ziprasidone et 30 recevront soit de la rispéridone, soit de l'olanzapine. Les patients qui entrent dans l'étude sous rispéridone ou qui ont des antécédents de traitement par rispéridone au cours des 6 derniers mois seront randomisés pour recevoir soit la ziprasidone, soit l'olanzapine. Les patients entrant sous olanzapine ou ayant des antécédents de traitement par olanzapine au cours des 6 derniers mois seront randomisés pour recevoir soit la ziprasidone, soit la rispéridone. Les patients prenant d'autres médicaments, sans antécédents de traitement par l'olanzapine, la rispéridone ou la ziprasidone, seront randomisés pour recevoir l'un des trois médicaments. Les patients traités par ziprasidone, à tout moment dans le passé, seront exclus. Les groupes finaux seront composés de 30 sujets recevant de la ziprasidone et de 30 sujets recevant de la rispéridone ou de l'olanzapine en fonction de leurs antécédents de traitement. La dose cible de ziprasidone sera de 160 mg/j, cette dose étant atteinte dans les deux semaines suivant le début du traitement médicamenteux. La dose cible d'olanzapine sera de 20 mg/j, cette dose étant atteinte dans les deux semaines suivant le début du traitement médicamenteux. La dose cible de rispéridone sera de 4 mg/j, cette posologie étant atteinte dans les deux semaines suivant le début du traitement médicamenteux. La posologie sera fixée à la dose cible pour le reste de l'essai. Les patients qui ne tolèrent pas la dose cible poursuivront l'étude, si possible, et seront maintenus à une dose plus faible. Les effets secondaires extra-pyramidaux, le cas échéant, seront traités avec de la benztropine au besoin. Les médicaments concomitants ne seront pas autorisés.

Les patients seront réévalués tous les mois après le début du traitement pendant les 3 mois suivant la ligne de base. Les sujets seront réévalués avec l'évaluation du traitement de l'information, la batterie neurocognitive, les évaluations du comportement et des effets secondaires, et des informations sur la posologie du médicament et l'observance du traitement à chaque visite. De plus, les sujets seront invités à participer à une étude PET sur l'occupation de la dopamine D2 lors de la visite du troisième mois. Des évaluateurs formés ne connaissant pas l'état du médicament du patient procéderont à des évaluations du comportement et des effets secondaires.

L'évaluation électrophysiologique cognitive utilisera une tâche de test de performance continue A-X (AX-CPT) conçue de manière paramétrique avec des niveaux de difficulté croissants prouvés pour obtenir des mesures comportementales traditionnelles de la fonction MW telles que le temps de réaction (RT) et la précision (Bates et al, 2000). Ce paradigme fournit un moyen d'évaluer l'efficacité du traitement par la ziprasidone dans la rémission du dysfonctionnement cognitif chez les patients atteints de schizophrénie. Cependant, la précision et la RT n'indexent que la réponse motrice finale et ne capturent pas d'informations sur les étapes antérieures du traitement de l'information. Les potentiels de réponse évoqués visuels (ERP) seront collectés pendant que les sujets effectuent les tâches AX-CPT permettant d'évaluer l'enregistrement sensoriel précoce des stimuli (N1) et l'évolution temporelle de l'analyse cognitive ultérieure (P3) (Bates et al, 2000). Cette méthodologie facilitera l'évaluation de l'étape de traitement de l'information où les déficits de la schizophrénie dans la MW deviennent manifestes. L'analyse topographique évaluera si les patients schizophrènes présentent une atténuation d'amplitude sur les sites du cuir chevelu en corrélation avec le cortex préfrontal lors de l'exécution des tâches MW, et si le fonctionnement s'améliore au cours de l'intervention de ziprasidone.

Les ERP visuels seront utilisés pour les raisons suivantes. L'atténuation auditive P3 s'est avérée ne pas changer avec l'administration de neuroleptiques typiques dans des conceptions longitudinales (Pfefferbaum et al., 1989). Le P3 visuel, cependant, peut fournir une mesure plus sensible pour détecter les changements dans la gravité de la maladie, car il semble être davantage lié à l'état clinique (Duncan, 1988). L'étude proposée pourrait éventuellement révéler un fonctionnement amélioré qui n'a pas été détecté dans les études utilisant des ERP auditifs. L'étude proposée serait la première à évaluer les effets longitudinaux du traitement à la ziprasidone sur le fonctionnement de la MW en utilisant des tâches de MW modifiées paramétriquement tout en obtenant simultanément des ERP visuels.

La batterie neurocognitive emploiera des tâches de MW, de fonctionnement exécutif, de mémoire, de fonction motrice et de fluidité verbale. Ce paradigme fournit un moyen d'évaluer les effets du traitement par la ziprasidone dans l'amélioration de la fonction cognitive dans plusieurs domaines chez les patients atteints de schizophrénie.

L'imagerie TEP avec [carbon-11 (11C)]-raclopride fournit une mesure in vivo de l'occupation des récepteurs dopaminergiques D2 pendant le traitement par la ziprasidone et sera utilisée pour évaluer la relation entre l'occupation D2 de la ziprasidone et les mesures de la MW et de la cognition. Il est supposé qu'une occupation modérée de D2 est associée à une amélioration clinique et que le degré d'occupation sera corrélé avec la performance WM. Les études sur le [11C]-raclopride seront réalisées sur un sous-groupe de 30 patients après douze semaines de traitement par ziprazidone. Comme les études sur le [11C]-raclopride du récepteur D2 ont constamment montré des niveaux comparables de liaison chez les témoins et les patients non traités atteints de schizophrénie (par ex. Farde et al.1990), les patients traités peuvent être comparés aux témoins non traités. Nous utilisons cette approche car il peut ne pas être possible de scanner les patients à l'état non médicamenté. Il est extrêmement difficile de justifier une période sans médicament de deux à quatre semaines qui serait nécessaire pour évaluer la disponibilité initiale des récepteurs D2.

Les études TEP seront réalisées au Centre TEP du North Shore University Hospital. Le jour de l'examen TEP, une ligne intraveineuse sera placée dans une veine antécubitale pour l'administration du radiotraceur et pour prélever un niveau plasmatique de médicament au moment de l'examen. Le sujet sera positionné dans le scanner General Electric (GE) Advance. Un balayage de transmission de quinze minutes sera obtenu. Ensuite, 15 millicuries (mCi) de [11C]-raclopride seront injectés. Le balayage commencera immédiatement après l'injection du radiotraceur et durera 60 minutes.

Radiotraceur : Le [11C]-raclopride est un radiotraceur relativement sélectif pour le récepteur de la dopamine (D2/D3) et est un radiotraceur couramment utilisé chez les témoins normaux et les patients psychiatriques (par ex. Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990).

Une analyse par résonance magnétique (IRM) sera effectuée pour exclure une pathologie cérébrale structurelle, pour l'enregistrement de l'image avec la TEP et la correction des effets de l'atrophie cérébrale. Les scans MR seront effectués avec un scanner GE Signa 1.5 Tesla.