Efectos neurocognitivos de ziprasidona: relación con la memoria de trabajo y el bloqueo de dopamina

Los neurolépticos típicos (es decir, haloperidol, clorpromazina) son efectivos para mejorar los síntomas psicóticos positivos de la esquizofrenia, pero son menos efectivos en el tratamiento de los síntomas negativos, y existe evidencia limitada para respaldar su capacidad para atenuar la disfunción cognitiva observada en la esquizofrenia (Meltzer et al. al. 1999). El mecanismo principal a través del cual los neurolépticos típicos logran su efecto es a través del bloqueo de la dopamina (DA), pero datos recientes sugieren que el bloqueo de la DA puede estar asociado con una mejora cognitiva disminuida a pesar del tratamiento clínico eficaz. Por ejemplo, en un estudio reciente de genética molecular hemos demostrado que los sujetos con mayor disponibilidad de DA muestran un mejor rendimiento cognitivo en una tarea de funcionamiento ejecutivo (Malhotra et al. en prensa). Por lo tanto, el bloqueo de DA puede interferir con las mejoras cognitivas potenciales asociadas con el tratamiento con fármacos antipsicóticos.

Los antipsicóticos atípicos tienen una mayor proporción de unión de 5-hidroxitriptamina-2 (5-HT2) a receptor D2 que los agentes típicos y, por lo tanto, pueden ser más efectivos en el tratamiento de las deficiencias cognitivas. Desafortunadamente, hay datos limitados sobre las propiedades cognitivas de los nuevos antipsicóticos. agente atípico, ziprasidona. Además de tener una alta proporción de unión a los receptores 5-HT2 y D2, al igual que los otros atípicos, la ziprasidona también tiene efectos anticolinérgicos débiles y una actividad mínima en los receptores muscarínicos (M1), histaminérgicos (H1) y alfa1-adrenérgicos (Casey, 2001) que también puede influir beneficiosamente en el rendimiento cognitivo (Byerly et al., 2001). Por lo tanto, ziprasidona puede tener una capacidad única para mejorar el rendimiento cognitivo de los pacientes con esquizofrenia.

La evidencia de la neuropsicología (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg y Weinberger, 1997), las imágenes cerebrales (Buchsbaum et al., 1992) y la electrofisiología (Shelley et al., 1996) convergen para implicar el deterioro de la función de la memoria de trabajo (WM) en esquizofrenia. Como tal, los sustratos neurales que subsumen a la WM, el curso temporal del flujo de información a través de este sistema y, lo que es más importante, si la intervención con ziprasidona puede ayudar a la normalización de la función, son temas críticos en la investigación de la esquizofrenia. En el presente estudio, proponemos integrar:

1. Una novedosa evaluación electrofisiológica cognitiva diseñada específicamente para detectar diferencias sutiles en las etapas del procesamiento de la información donde se manifiestan los déficits de WM.
2. Una batería neuropsicológica computarizada de última generación que evalúa la WM y otros dominios cognitivos.
3. Tomografía por emisión de positrones (PET) de la ocupación del receptor de dopamina D2.

Estos métodos proporcionarán un medio para caracterizar específicamente los efectos de ziprasidona sobre el rendimiento cognitivo y el bloqueo de dopamina en pacientes con esquizofrenia. Las hipótesis principales que se probarán son 1) que el tratamiento con ziprasidona se asociará con mejoras en la WM y 2) el rendimiento de la WM se asociará con la ocupación de D2 en pacientes tratados con ziprasidona.

Los datos se recopilarán en el contexto de un ensayo clínico aleatorizado y abierto que compare la eficacia de ziprasidona con los agentes atípicos, olanzapina y risperidona. Este ensayo comparará los efectos de ziprasidona con risperidona u olanzapina sobre los síntomas psicóticos positivos y negativos, el estado de ánimo y los efectos secundarios, y también proporcionará los primeros datos completos sobre los efectos de estos fármacos en el procesamiento de la información, la memoria de trabajo y la ocupación del receptor D2 de dopamina. . Estos datos piloto nos permitirán probar las hipótesis de que 1) ziprasidona se asociará con mejoras en el procesamiento de la información y la memoria de trabajo. 2) ziprasidona se asociará con mejoras en los síntomas psicóticos y el estado de ánimo. 3) las mejoras asociadas con ziprasidona en la cognición y los síntomas conductuales serán al menos tan significativas como las asociadas con el tratamiento con olanzapina o risperidona. Finalmente, examinaremos las ocupaciones relativas de D2 de estos fármacos utilizando PET

Los sujetos serán asignados aleatoriamente al tratamiento farmacológico con ziprasidona, olanzapina o risperidona, de modo que 30 sujetos recibirán ziprasidona y 30 recibirán risperidona u olanzapina. Los pacientes que ingresan al estudio con risperidona o con antecedentes de tratamiento con risperidona en los últimos 6 meses serán asignados aleatoriamente a ziprasidona u olanzapina. Los pacientes que ingresan con olanzapina o con antecedentes de tratamiento con olanzapina en los últimos 6 meses serán asignados aleatoriamente a ziprasidona o risperidona. Los pacientes que toman otros medicamentos, sin antecedentes de tratamiento con olanzapina, risperidona o ziprasidona, serán asignados al azar a cualquiera de los tres medicamentos. Se excluirán los pacientes tratados con ziprasidona, en cualquier momento en el pasado. Los grupos finales consistirán en 30 sujetos que reciben ziprasidona y 30 sujetos que reciben risperidona u olanzapina, según su historial de tratamiento. La dosis objetivo de ziprasidona será de 160 mg/día y esta dosis se alcanzará dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento farmacológico. La dosis objetivo de olanzapina será de 20 mg/d y esta dosis se alcanzará dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento farmacológico. La dosis objetivo para la risperidona será de 4 mg/d y esta dosis se alcanzará dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento farmacológico. La dosis se fijará en la dosis objetivo durante el resto del ensayo. Los pacientes que no puedan tolerar la dosis objetivo continuarán en el estudio, si es factible, y se mantendrán con una dosis más baja. Los efectos secundarios extrapiramidales, si los hubiera, se tratarán con benztropina según sea necesario. No se permitirán medicamentos concomitantes.

Los pacientes serán reevaluados cada mes después del inicio del tratamiento durante los 3 meses posteriores al inicio. Los sujetos serán reevaluados con la evaluación del procesamiento de la información, la batería neurocognitiva, las calificaciones de efectos secundarios y de comportamiento, y la información sobre la dosis del fármaco y el cumplimiento del tratamiento en cada visita. Además, se les pedirá a los sujetos que participen en un estudio PET de ocupación de dopamina D2 en la visita del tercer mes. Calificadores capacitados ciegos a la condición del medicamento del paciente realizarán calificaciones de comportamiento y efectos secundarios.

La evaluación electrofisiológica cognitiva empleará una tarea de prueba de rendimiento continuo A-X (AX-CPT) diseñada paramétricamente con niveles crecientes de dificultad probados para obtener medidas conductuales tradicionales de la función WM, como el tiempo de reacción (RT) y la precisión (Bates et al, 2000). Este paradigma proporciona un medio para evaluar la eficacia del tratamiento con ziprasidona en la remisión de la disfunción cognitiva en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, la precisión y el RT solo indexan la respuesta motora final y no capturan información sobre las etapas precedentes del procesamiento de la información. Los potenciales de respuesta evocados visuales (ERP) se recopilarán mientras los sujetos realizan las tareas AX-CPT, lo que permite la evaluación del registro sensorial temprano de los estímulos (N1) y el curso temporal del análisis cognitivo posterior (P3) (Bates et al, 2000). Esta metodología facilitará la evaluación de la etapa del procesamiento de la información donde se manifiestan los déficits de esquizofrenia en WM. El análisis topográfico evaluará si los pacientes con esquizofrenia muestran atenuación de la amplitud en los sitios del cuero cabelludo que se correlacionan con la corteza prefrontal mientras realizan las tareas de WM, y si el funcionamiento mejora durante el transcurso de la intervención con ziprasidona.

Los ERP visuales se emplearán por las siguientes razones. Se ha demostrado que la atenuación auditiva de P3 no cambia con la administración de neurolépticos típicos en diseños longitudinales (Pfefferbaum et al., 1989). Visual P3, sin embargo, puede proporcionar una medida más sensible para detectar cambios en la gravedad de la enfermedad, ya que se cree que está más relacionado con el estado clínico (Duncan, 1988). El estudio propuesto posiblemente podría revelar un funcionamiento mejorado que no ha sido detectado en estudios que emplean ERP auditivos. El estudio propuesto sería el primero en evaluar los efectos longitudinales del tratamiento con ziprasidona en el funcionamiento de WM usando tareas de WM alteradas paramétricamente mientras se obtienen simultáneamente ERP visuales.

La batería neurocognitiva empleará tareas de WM, funcionamiento ejecutivo, memoria, función motora y fluidez verbal. Este paradigma proporciona un medio para evaluar los efectos del tratamiento con ziprasidona en la mejora de la función cognitiva en múltiples dominios en pacientes con esquizofrenia.

Las imágenes PET con [carbono-11 (11C)]-racloprida proporcionan una medida in vivo de la ocupación del receptor D2 de dopamina durante el tratamiento con ziprasidona y se usarán para evaluar la relación entre la ocupación D2 de ziprasidona y las medidas de WM y cognición. Se plantea la hipótesis de que la ocupación moderada de D2 se asocia con una mejoría clínica y el grado de ocupación se correlacionará con el rendimiento de WM. Los estudios de [11C]-racloprida se realizarán en un subgrupo de 30 pacientes después de doce semanas de tratamiento con ziprazidona. Como los estudios de [11C]-racloprida del receptor D2 han mostrado consistentemente niveles comparables de unión en controles y pacientes con esquizofrenia no tratados (p. Farde et al.1990), los pacientes tratados pueden compararse con los controles no tratados. Estamos utilizando este enfoque porque puede que no sea factible escanear a los pacientes en el estado no medicado. Es extremadamente difícil justificar un período libre de drogas de dos a cuatro semanas que sería necesario para evaluar la disponibilidad inicial del receptor D2.

Los estudios PET se realizarán en el PET Center del North Shore University Hospital. El día de la tomografía por emisión de positrones, se colocará una línea intravenosa en una vena antecubital para la administración de la radiosonda y para obtener un nivel de fármaco en plasma en el momento de la exploración. El sujeto se colocará en el escáner Advance de General Electric (GE). Se obtendrá un escaneo de transmisión de quince minutos. Luego, se inyectarán 15 milicurios (mCi) de [11C]-racloprida. La exploración comenzará inmediatamente después de la inyección de la radiosonda y tendrá una duración de 60 minutos.

Radiotrazador: [11C]-racloprida es un radiotrazador relativamente selectivo para el receptor de dopamina (D2/D3) y es un radiotrazador de uso común en controles normales y pacientes psiquiátricos (p. Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990).

Se realizará una resonancia magnética (RM) para descartar patología cerebral estructural, para registro de imagen con el PET y corrección de los efectos de la atrofia cerebral. Las exploraciones por RM se realizarán con un escáner GE Signa 1.5 Tesla.