Ziprasidone의 신경인지 효과: 작업기억과 도파민 차단과의 관계

전형적인 신경이완제(즉, 할로페리돌, 클로르프로마진)는 정신분열증의 양성 정신병적 증상을 개선하는 데 효과적이지만 음성 증상의 치료에는 덜 효과적이며 정신분열증에서 관찰되는 인지 기능 장애를 약화시키는 능력을 뒷받침하는 제한된 증거가 있습니다(Meltzer et 1999). 전형적인 신경이완제가 효과를 달성하는 주요 메커니즘은 도파민(DA) 차단을 통해 이루어지지만 최근 데이터에 따르면 DA 차단은 효과적인 임상 치료에도 불구하고 인지 능력 저하와 관련이 있을 수 있습니다. 예를 들어, 최근의 분자 유전학 연구에서 우리는 더 큰 DA 가용성을 가진 피험자가 실행 기능 작업에서 더 나은 인지 성능을 나타내는 것으로 나타났습니다(Malhotra et al. in press). 따라서 DA 봉쇄는 항정신병 약물 치료와 관련된 잠재적인 인지 개선을 방해할 수 있습니다.

비정형 항정신병약은 일반 제제보다 5-하이드록시트립타민-2(5-HT2) 대 D2 수용체 결합 비율이 더 높으므로 인지 장애 치료에 더 효과적일 수 있습니다. 안타깝게도 새로운 약물의 인지 특성에 대한 데이터는 제한적입니다. 비정형 제제, 지프라시돈. 다른 비정형 약물과 같이 5-HT2 대 D2 수용체 결합 비율이 높을 뿐만 아니라 ziprasidone은 항콜린성 효과가 약하고 무스카린성(M1), 히스타민성(H1) 및 알파1-아드레날린성 수용체에서 최소한의 활성을 보입니다(Casey, 2001). 또한 인지 수행에 유익한 영향을 미칠 수 있습니다(Byerly et al., 2001). 따라서 지프라시돈은 정신분열증 환자의 인지 능력을 향상시키는 독특한 능력을 가질 수 있습니다.

신경 심리학(Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg, & Weinberger, 1997), 뇌 영상(Buchsbaum et al., 1992) 및 전기생리학(Shelley et al., 1996)의 증거는 모두 손상된 작업 기억(WM) 기능이 정신 분열증. 이와 같이, WM을 포함하는 신경 기질, 이 시스템을 통한 정보 흐름의 시간적 과정, 그리고 중요하게는 지프라시돈 개입이 기능 정상화에 도움이 될 수 있는지 여부는 정신분열증 연구에서 중요한 문제입니다. 본 연구에서는 다음을 통합할 것을 제안합니다.

1. WM 결손이 나타나는 정보 처리 단계의 미묘한 차이를 감지하도록 특별히 고안된 새로운 인지 전기생리학적 평가입니다.
2. WM 및 기타 인지 영역을 평가하는 최신 전산화된 신경 심리학 배터리.
3. 도파민 D2 수용체 점유의 양전자 방출 단층 촬영(PET).

이러한 방법은 정신분열증 환자의 인지 기능 및 도파민 차단에 대한 지프라시돈의 효과를 구체적으로 특성화하는 수단을 제공할 것입니다. 테스트할 1차 가설은 1) 지프라시돈 치료가 WM의 개선과 연관될 것이고 2) WM 성능이 지프라시돈 치료 환자의 D2 점유와 연관될 것이라는 것입니다.

지프라시돈의 효능을 비정형 제제인 올란자핀 및 리스페리돈과 비교하는 개방형 무작위 임상 시험의 맥락에서 데이터를 수집할 것입니다. 이 임상시험은 양성 및 음성 정신병 증상, 기분 및 부작용에 대한 지프라시돈과 리스페리돈 또는 올란자핀의 효과를 비교할 뿐만 아니라 정보 처리, 작업 기억 및 도파민 D2 수용체 점유에 대한 이러한 약물의 효과에 대한 최초의 포괄적인 데이터를 제공합니다. . 이러한 파일럿 데이터를 통해 1) 지프라시돈이 정보 처리 및 작업 기억의 개선과 관련될 것이라는 가설을 테스트할 수 있습니다. 2) 지프라시돈은 정신병 증상 및 기분 개선과 관련이 있습니다. 3) 인지 및 행동 증상의 지프라시돈 관련 개선은 최소한 올란자핀 또는 리스페리돈 치료와 관련된 개선만큼 중요할 것입니다. 마지막으로 PET를 사용하여 이러한 약물의 상대적인 D2 점유율을 조사합니다.

피험자는 지프라시돈, 올란자핀 또는 리스페리돈을 사용한 약물 치료에 무작위 배정되어 30명은 지프라시돈을, 30명은 리스페리돈 또는 올란자핀을 투여받게 됩니다. 리스페리돈에 대해 연구에 참여하거나 지난 6개월 이내에 리스페리돈 치료 이력이 있는 환자는 지프라시돈 또는 올란자핀에 무작위 배정됩니다. 올란자핀을 시작하거나 지난 6개월 이내에 올란자핀 치료 이력이 있는 환자는 지프라시돈 또는 리스페리돈으로 무작위 배정됩니다. 올란자핀, 리스페리돈 또는 지프라시돈 치료의 병력이 없는 다른 약물을 복용 중인 환자는 세 가지 약물 중 하나로 무작위 배정됩니다. 과거에 지프라시돈으로 치료받은 환자는 제외됩니다. 최종 그룹은 치료 이력에 따라 지프라시돈을 투여받는 30명의 피험자와 리스페리돈 또는 올란자핀을 투여받는 30명의 피험자로 구성됩니다. 지프라시돈의 목표 용량은 160mg/d가 될 것이며 이 용량은 약물 치료 시작 후 2주 이내에 달성됩니다. 올란자핀의 목표 용량은 20mg/d이며 이 용량은 약물 치료 시작 후 2주 이내에 달성됩니다. 리스페리돈의 목표 용량은 4mg/d이며 이 용량은 약물 치료 시작 후 2주 이내에 달성됩니다. 투여량은 남은 시험 기간 동안 목표 투여량으로 고정됩니다. 목표 용량을 견딜 수 없는 환자는 가능한 경우 연구를 계속하고 더 낮은 용량을 유지합니다. 추체외로 부작용이 있는 경우 필요에 따라 벤즈트로핀으로 치료합니다. 병용 약물은 허용되지 않습니다.

기준선 이후 3개월 동안 치료를 시작한 후 매달 환자를 재평가합니다. 정보 처리 평가, 신경인지 배터리, 행동 및 부작용 등급, 각 방문 시 약물 투여량 및 치료 순응도에 대한 정보로 피험자를 재평가합니다. 또한, 피험자는 3개월 방문 시 도파민 D2 점유에 대한 PET 연구에 참여하도록 요청받을 것입니다. 환자의 약물 상태를 알지 못하는 훈련된 평가자가 행동 및 부작용 평가를 수행합니다.

인지 전기생리학적 평가는 반응 시간(RT) 및 정확도와 같은 WM 기능의 전통적인 행동 측정을 도출하는 것으로 입증된 난이도 증가와 함께 파라메트릭 방식으로 설계된 A-X 연속 성능 테스트(AX-CPT) 작업을 사용합니다(Bates et al, 2000). 이 패러다임은 정신분열병 환자의 인지 기능 장애 완화에 지프라시돈 치료의 효능을 평가하는 수단을 제공합니다. 그러나 정확도와 RT는 최종 모터 응답을 색인화할 뿐 정보 처리의 선행 단계에 대한 정보는 캡처하지 않습니다. 시각적 유발 반응 전위(ERP)는 피험자가 자극의 초기 감각 등록(N1) 및 후속 인지 분석(P3)의 시간 경과를 평가할 수 있는 AX-CPT 작업을 수행하는 동안 수집됩니다(Bates et al, 2000). 이 방법론은 WM의 정신분열증 적자가 명백해지는 정보 처리 단계의 평가를 용이하게 할 것입니다. 지형학적 분석은 정신분열증 환자가 WM 작업을 수행하는 동안 전전두엽 피질과 상관 관계가 있는 두피 부위에서 진폭 감쇠를 나타내는지 여부와 지프라시돈 개입 과정에서 기능이 개선되는지 여부를 평가합니다.

Visual ERP는 다음과 같은 이유로 사용됩니다. 청각 P3 감쇠는 세로 설계에서 전형적인 신경이완제 투여로 변경되지 않는 것으로 입증되었습니다(Pfefferbaum et al., 1989). 그러나 Visual P3는 임상 상태와 더 관련이 있기 때문에 질병 중증도의 변화를 감지하는 데 더 민감한 척도를 제공할 수 있습니다(Duncan, 1988). 제안된 연구는 청각 ERP를 사용하는 연구에서 발견되지 않은 개선된 기능을 밝힐 수 있습니다. 제안된 연구는 시각적 ERP를 동시에 얻는 동시에 파라메트릭 방식으로 변경된 WM 작업을 사용하여 WM 기능에 대한 ziprasidone 치료의 종단적 효과를 평가하는 최초의 연구일 것입니다.

신경인지 배터리는 WM, 집행 기능, 기억, 운동 기능 및 언어 유창성 작업을 수행합니다. 이 패러다임은 정신분열증 환자의 여러 영역에 걸쳐 인지 기능을 개선하는 지프라시돈 치료의 효과를 평가하는 수단을 제공합니다.

[탄소-11(11C)]-라클로프라이드를 사용한 PET 영상은 지프라시돈 치료 중 도파민 D2 수용체 점유의 생체 내 측정을 제공하며 지프라시돈의 D2 점유와 WM 및 인지 측정 사이의 관계를 평가하는 데 사용될 것입니다. 적당한 D2 점유는 임상적 개선과 관련이 있고 점유 정도는 WM 성능과 상관관계가 있을 것이라는 가설이 있습니다. [11C]-raclopride 연구는 ziprazidone 치료 12주 후 30명의 환자 하위 집합에서 수행됩니다. D2 수용체에 대한 [11C]-라클로프라이드 연구는 대조군과 정신분열증이 있는 치료받지 않은 환자(예: Farde et al.1990), 치료받은 환자를 치료받지 않은 대조군과 비교할 수 있습니다. 약을 복용하지 않은 상태에서 환자를 스캔하는 것이 불가능할 수 있기 때문에 이 방법을 사용하고 있습니다. 베이스라인 D2 수용체 가용성을 평가하는 데 필요한 2~4주의 약물 없는 기간을 정당화하는 것은 극히 어렵습니다.

PET 연구는 North Shore 대학 병원의 PET 센터에서 수행됩니다. PET 스캔 당일 방사성 추적자 투여를 위해 전주정맥에 정맥 주사선을 삽입하고 스캔 시 혈장 약물 수준을 그립니다. 대상은 General Electric(GE) Advance 스캐너에 배치됩니다. 15분 동안 전송 스캔이 이루어집니다. 그런 다음 [11C]-raclopride 15밀리큐리(mCi)를 주입합니다. 스캔은 방사성 추적자 주입 직후 시작되며 60분 동안 지속됩니다.

방사성 추적자: [11C]-raclopride는 도파민(D2/D3) 수용체에 대해 상대적으로 선택적인 방사성 추적자이며 정상 대조군과 정신과 환자(예: Smith 등, 1995, Volkow 등, 1994, Farde 등, 1990).

구조적 뇌 병리를 배제하기 위해 자기 공명(MR) 스캔을 수행하여 PET 스캔과 이미지 등록 및 대뇌 위축의 영향을 교정합니다. MR 스캔은 GE Signa 1.5 Tesla 스캐너로 수행됩니다.