Efeitos neurocognitivos da ziprasidona: relação com a memória de trabalho e o bloqueio da dopamina

Os neurolépticos típicos (ou seja, haloperidol, clorpromazina) são eficazes na melhoria dos sintomas psicóticos positivos da esquizofrenia, mas são menos eficazes no tratamento dos sintomas negativos, e há evidências limitadas para apoiar sua capacidade de atenuar a disfunção cognitiva observada na esquizofrenia (Meltzer et al. 1999). O principal mecanismo pelo qual os neurolépticos típicos alcançam seu efeito é por meio do bloqueio da dopamina (DA), mas dados recentes sugerem que o bloqueio DA pode estar associado a uma melhora cognitiva diminuída, apesar do tratamento clínico eficaz. Por exemplo, em um estudo recente de genética molecular, mostramos que indivíduos com maior disponibilidade de AD apresentam melhor desempenho cognitivo em uma tarefa de funcionamento executivo (Malhotra et al. no prelo). Assim, o bloqueio de DA pode interferir em possíveis melhorias cognitivas associadas ao tratamento com drogas antipsicóticas.

Os antipsicóticos atípicos têm uma taxa de ligação de 5-hidroxitriptamina-2 (5-HT2) ao receptor D2 mais alta do que os agentes típicos e, portanto, podem ser mais eficazes no tratamento de deficiências cognitivas.Infelizmente, há dados limitados sobre as propriedades cognitivas do novo agente atípico, ziprasidona. Além de ter uma alta taxa de ligação do receptor 5-HT2 para D2, como os outros atípicos, a ziprasidona também tem efeitos anticolinérgicos fracos e atividade mínima nos receptores muscarínicos (M1), histaminérgicos (H1) e alfa1-adrenérgicos (Casey, 2001) que também pode influenciar beneficamente o desempenho cognitivo (Byerly et al., 2001). Portanto, a ziprasidona pode ter uma capacidade única de melhorar o desempenho cognitivo de pacientes com esquizofrenia.

Evidências da neuropsicologia (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg e Weinberger, 1997), imagens cerebrais (Buchsbaum et al., 1992) e eletrofisiologia (Shelley et al., 1996) convergem para implicar o comprometimento da função da memória de trabalho (WM) em esquizofrenia. Como tal, os substratos neurais que englobam a WM, o curso temporal do fluxo de informações através deste sistema e, principalmente, se a intervenção com ziprasidona pode ajudar na normalização da função, são questões críticas na pesquisa da esquizofrenia. No presente estudo, propomos integrar:

1. Uma nova avaliação eletrofisiológica cognitiva especificamente projetada para detectar diferenças sutis nos estágios de processamento de informações em que os déficits de MO se manifestam.
2. Uma bateria neuropsicológica computadorizada de última geração que avalia a MO e outros domínios cognitivos.
3. Tomografia por emissão de pósitrons (PET) da ocupação do receptor de dopamina D2.

Esses métodos fornecerão um meio para caracterizar especificamente os efeitos da ziprasidona no desempenho cognitivo e no bloqueio da dopamina em pacientes com esquizofrenia. As hipóteses primárias a serem testadas são 1) que o tratamento com ziprasidona será associado a melhorias na MO e, 2) o desempenho da MO será associado à ocupação de D2 em pacientes tratados com ziprasidona.

Os dados serão coletados no contexto de um ensaio clínico randomizado aberto comparando a eficácia da ziprasidona com os agentes atípicos, olanzapina e risperidona. Este estudo irá comparar os efeitos da ziprasidona com risperidona ou olanzapina em sintomas psicóticos positivos e negativos, humor e efeitos colaterais, bem como fornecer os primeiros dados abrangentes sobre os efeitos dessas drogas no processamento de informações, memória de trabalho e ocupação do receptor de dopamina D2 . Esses dados piloto nos permitirão testar as hipóteses de que 1) a ziprasidona estará associada a melhorias no processamento de informações e na memória de trabalho. 2) a ziprasidona será associada a melhorias nos sintomas psicóticos e no humor. 3) as melhorias associadas à ziprasidona na cognição e nos sintomas comportamentais serão pelo menos tão significativas quanto aquelas associadas ao tratamento com olanzapina ou risperidona. Por fim, examinaremos as ocupações D2 relativas dessas drogas usando PET

Os indivíduos serão randomizados para tratamento medicamentoso com ziprasidona, olanzapina ou risperidona, de modo que 30 indivíduos receberão ziprasidona e 30 receberão risperidona ou olanzapina. Os pacientes que entrarem no estudo com risperidona ou com histórico de tratamento com risperidona nos últimos 6 meses serão randomizados para ziprasidona ou olanzapina. Os pacientes que iniciam o tratamento com olanzapina ou com histórico de tratamento com olanzapina nos últimos 6 meses serão randomizados para ziprasidona ou risperidona. Os pacientes em uso de outras medicações, sem histórico de tratamento com olanzapina, risperidona ou ziprasidona, serão randomizados para qualquer um dos três medicamentos. Os pacientes tratados com ziprasidona, em qualquer momento no passado, serão excluídos. Os grupos finais consistirão em 30 indivíduos recebendo ziprasidona e 30 indivíduos recebendo risperidona ou olanzapina, dependendo de seu histórico de tratamento. A dose-alvo para ziprasidona será de 160 mg/d, com esta dosagem alcançada dentro de duas semanas após o início do tratamento medicamentoso. A dose-alvo para olanzapina será de 20 mg/dia, com essa dosagem alcançada dentro de duas semanas após o início do tratamento medicamentoso. A dose-alvo para a risperidona será de 4 mg/dia, com esta dosagem alcançada dentro de duas semanas após o início do tratamento medicamentoso. A dosagem será fixada na dose alvo para o restante do ensaio. Os pacientes que não tolerarem a dose-alvo continuarão no estudo, se possível, e serão mantidos com uma dose menor. Os efeitos colaterais extrapiramidais, se houver, serão tratados com benzotropina conforme necessário. Medicamentos concomitantes não serão permitidos.

Os pacientes serão reavaliados todos os meses após o início do tratamento durante os 3 meses seguintes ao início do estudo. Os indivíduos serão reavaliados com a avaliação do processamento de informações, bateria neurocognitiva, avaliações comportamentais e de efeitos colaterais e informações sobre dosagem de drogas e adesão ao tratamento em cada visita. Além disso, os indivíduos serão convidados a participar de um estudo PET de ocupação de dopamina D2 na visita do terceiro mês. Avaliadores treinados cegos para a condição da droga do paciente conduzirão avaliações comportamentais e de efeitos colaterais.

A avaliação eletrofisiológica cognitiva empregará uma tarefa de teste de desempenho contínuo A-X (AX-CPT) projetada parametricamente com níveis crescentes de dificuldade comprovados para obter medidas comportamentais tradicionais da função WM, como tempo de reação (RT) e precisão (Bates et al, 2000). Este paradigma fornece um meio para avaliar a eficácia do tratamento com ziprasidona na remissão da disfunção cognitiva em pacientes com esquizofrenia. No entanto, a precisão e o RT apenas indexam a resposta motora final e não capturam informações sobre os estágios antecedentes do processamento da informação. Os potenciais de resposta evocados visuais (ERP's) serão coletados enquanto os sujeitos executam as tarefas AX-CPT, permitindo a avaliação do registro sensorial precoce de estímulos (N1) e o curso de tempo da análise cognitiva subsequente (P3) (Bates et al, 2000). Essa metodologia facilitará a avaliação do estágio de processamento de informações em que os déficits da esquizofrenia na MO se manifestam. A análise topográfica avaliará se os pacientes com esquizofrenia exibem atenuação de amplitude nos locais do couro cabeludo correlacionados ao córtex pré-frontal durante a execução das tarefas de MO e se o funcionamento melhora ao longo da intervenção com ziprasidona.

Os ERPs visuais serão empregados pelos seguintes motivos. A atenuação auditiva P3 provou não mudar com a administração de neurolépticos típicos em desenhos longitudinais (Pfefferbaum et al., 1989). O visual P3, no entanto, pode fornecer uma medida mais sensível para detectar mudanças na gravidade da doença, pois está mais relacionado ao estado clínico (Duncan, 1988). O estudo proposto poderia possivelmente revelar uma melhora no funcionamento que não foi detectada em estudos que empregam ERPs auditivos. O estudo proposto seria o primeiro a avaliar os efeitos longitudinais do tratamento com ziprasidona no funcionamento da MO usando tarefas de MO alteradas parametricamente, ao mesmo tempo em que obtinha ERPs visuais.

A bateria neurocognitiva empregará tarefas de MO, funcionamento executivo, memória, função motora e fluência verbal. Este paradigma fornece um meio para avaliar os efeitos do tratamento com ziprasidona na melhora da função cognitiva em vários domínios em pacientes com esquizofrenia.

A imagem PET com [carbono-11 (11C)]-racloprida fornece uma medida in vivo da ocupação do receptor D2 da dopamina durante o tratamento com ziprasidona e será usada para avaliar a relação entre a ocupação D2 da ziprasidona e as medidas de WM e cognição. Supõe-se que a ocupação moderada do D2 esteja associada à melhora clínica e o grau de ocupação será correlacionado com o desempenho da MO. Os estudos de [11C]-racloprida serão realizados em um subconjunto de 30 pacientes após doze semanas de tratamento com ziprazidona. Como os estudos de [11C]-racloprida do receptor D2 mostraram consistentemente níveis comparáveis ​​de ligação em controles e pacientes não tratados com esquizofrenia (por exemplo, Farde et al.1990), os pacientes tratados podem ser comparados aos controles não tratados. Estamos usando essa abordagem porque pode não ser viável escanear os pacientes no estado não medicado. É extremamente difícil justificar um período sem medicamento de duas a quatro semanas que seria necessário para avaliar a disponibilidade do receptor D2 na linha de base.

Os estudos PET serão realizados no PET Center no North Shore University Hospital. No dia do exame de PET, uma linha intravenosa será colocada em uma veia antecubital para administração do radiofármaco e para determinar o nível de droga no plasma no momento do exame. O sujeito será posicionado no scanner General Electric (GE) Advance. Uma varredura de transmissão de quinze minutos será obtida. Em seguida, serão injetados 15 milicuries (mCi) de [11C]-racloprida. A varredura começará imediatamente após a injeção do radiofármaco e durará 60 minutos.

Radiotraçador: [11C]-racloprida é um radiotraçador relativamente seletivo para o receptor de dopamina (D2/D3) e é um radiotraçador comumente usado em controles normais e pacientes psiquiátricos (p. Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990).

Uma ressonância magnética (RM) será realizada para descartar patologia cerebral estrutural, para registro de imagem com o PET scan e correção dos efeitos da atrofia cerebral. As varreduras de RM serão realizadas com um scanner GE Signa 1.5 Tesla.