Neurokognitivní účinky ziprasidonu: vztah k pracovní paměti a dopaminové blokádě

Typická neuroleptika (tj. haloperidol, chlorpromazin) jsou účinná při zmírňování pozitivních psychotických příznaků schizofrenie, ale jsou méně účinná při léčbě negativních příznaků a existují omezené důkazy na podporu jejich schopnosti zmírňovat kognitivní dysfunkci pozorovanou u schizofrenie (Meltzer et al., 1999). Primárním mechanismem, kterým typická neuroleptika dosahují svého účinku, je blokáda dopaminu (DA), ale nedávné údaje naznačují, že blokáda DA může být spojena se sníženým kognitivním zlepšením navzdory účinné klinické léčbě. Například v nedávné studii molekulární genetiky jsme ukázali, že subjekty s větší dostupností DA vykazují lepší kognitivní výkon v úkolu výkonného fungování (Malhotra et al. v tisku). Blokáda DA tedy může interferovat s potenciálními kognitivními zlepšeními spojenými s léčbou antipsychotickými léky.

Atypická antipsychotika mají vyšší vazebný poměr 5-hydroxytryptaminu-2 (5-HT2) k D2 receptoru než typické látky, a proto mohou být účinnější při léčbě kognitivních poruch. Bohužel existují omezené údaje o kognitivních vlastnostech nových atypické činidlo, ziprasidon. Kromě toho, že ziprasidon má vysoký vazebný poměr k receptoru 5-HT2 k D2, stejně jako ostatní atypické látky, má také slabé anticholinergní účinky a minimální aktivitu na muskarinových (M1), histaminergních (H1) a alfa1-adrenergních receptorech (Casey, 2001), které může také příznivě ovlivnit kognitivní výkon (Byerly et al., 2001). Proto může mít ziprasidon jedinečnou schopnost zlepšit kognitivní výkon pacientů se schizofrenií.

Důkazy z neuropsychologie (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg, & Weinberger, 1997), zobrazování mozku (Buchsbaum et al., 1992) a elektrofyziologie (Shelley et al., 1996) se všechny shodují, aby způsobily poškození funkce pracovní paměti (WM). schizofrenie. Jako takové jsou neurální substráty, které zahrnují WM, časový průběh toku informací tímto systémem, a co je důležité, zda intervence ziprasidonu může pomoci při normalizaci funkce, kritickými problémy ve výzkumu schizofrenie. V této studii navrhujeme integrovat:

1. Nové kognitivní elektrofyziologické hodnocení speciálně navržené k detekci jemných rozdílů ve fázích zpracování informací, kde se projevují deficity WM.
2. Nejmodernější počítačová neuropsychologická baterie, která hodnotí WM a další kognitivní domény.
3. Pozitronová emisní tomografie (PET) obsazenosti dopaminového D2 receptoru.

Tyto metody poskytnou prostředky pro specifickou charakterizaci účinků ziprasidonu na kognitivní výkon a blokádu dopaminu u pacientů se schizofrenií. Primární hypotézy, které mají být testovány, jsou 1) že léčba ziprasidonem bude spojena se zlepšením WM a 2) výkonnost WM bude spojena s obsazením D2 u pacientů léčených ziprasidonem.

Údaje budou shromažďovány v rámci otevřeného, ​​randomizovaného klinického hodnocení porovnávajícího účinnost ziprasidonu s atypickými látkami, olanzapinem a risperidonem. Tato studie porovná účinky ziprasidonu s risperidonem nebo olanzapinem na pozitivní a negativní psychotické symptomy, náladu a vedlejší účinky a také poskytne první komplexní údaje o účincích těchto léků na zpracování informací, pracovní paměť a obsazenost dopaminových D2 receptorů. . Tato pilotní data nám umožní testovat hypotézy, že 1) ziprasidon bude spojen se zlepšením zpracování informací a pracovní paměti. 2) ziprasidon bude spojen se zlepšením psychotických symptomů a nálady. 3) zlepšení kognitivních a behaviorálních symptomů související se ziprasidonem bude přinejmenším stejně významné jako zlepšení související s léčbou olanzapinem nebo risperidonem. Nakonec vyšetříme relativní obsazenost D2 těmito léky pomocí PET

Subjekty budou randomizovány k medikamentózní léčbě ziprasidonem, olanzapinem nebo risperidonem, takže 30 subjektů dostane ziprasidon a 30 buď risperidon nebo olanzapin. Pacienti, kteří vstoupí do studie s risperidonem nebo s anamnézou léčby risperidonem během posledních 6 měsíců, budou randomizováni buď k léčbě ziprasidonem, nebo olanzapinem. Pacienti zahajující léčbu olanzapinem nebo s anamnézou léčby olanzapinem během posledních 6 měsíců budou randomizováni k léčbě ziprasidonem nebo risperidonem. Pacienti, kteří užívají jiné léky, bez anamnézy léčby olanzapinem, risperidonem nebo ziprasidonem, budou randomizováni na kterýkoli ze tří léků. Pacienti léčení ziprasidonem kdykoli v minulosti budou vyloučeni. Poslední skupiny se budou skládat z 30 subjektů užívajících ziprasidon a 30 subjektů užívajících risperidon nebo olanzapin v závislosti na jejich léčebné anamnéze. Cílová dávka ziprasidonu bude 160 mg/den, přičemž této dávky bude dosaženo do dvou týdnů od zahájení medikamentózní léčby. Cílová dávka olanzapinu bude 20 mg/den, přičemž této dávky bude dosaženo během dvou týdnů od zahájení léčby. Cílová dávka pro risperidon bude 4 mg/den, přičemž této dávky bude dosaženo do dvou týdnů od zahájení medikamentózní léčby. Dávkování bude po zbytek studie pevně stanoveno na cílové dávce. Pacienti, kteří netolerují cílovou dávku, budou pokračovat ve studii, pokud je to možné, a budou udržováni na nižší dávce. Extrapyramidové vedlejší účinky, pokud nějaké jsou, budou podle potřeby léčeny benztropinem. Souběžné podávání léků není povoleno.

Pacienti budou znovu posuzováni každý měsíc po zahájení léčby po dobu 3 měsíců po výchozí hodnotě. Subjekty budou znovu posuzovány s hodnocením zpracování informací, neurokognitivní baterií, hodnocením chování a vedlejších účinků a informacemi o dávkování léku a dodržování léčby při každé návštěvě. Kromě toho budou subjekty požádány, aby se zúčastnily PET studie obsazení dopaminu D2 při návštěvě ve třetím měsíci. Vyškolení hodnotitelé, kteří nevědí o stavu léku pacienta, budou provádět hodnocení chování a vedlejších účinků.

Kognitivní elektrofyziologické hodnocení bude využívat parametricky navržený úkol A-X Continuous Performance Test (AX-CPT) se zvyšující se úrovní obtížnosti prokazatelně vyvolávající tradiční behaviorální měření funkce WM, jako je reakční doba (RT) a přesnost (Bates et al, 2000). Toto paradigma poskytuje prostředek k hodnocení účinnosti léčby ziprasidonem při remitující kognitivní dysfunkci u pacientů se schizofrenií. Přesnost a RT však pouze indexují konečnou motorickou odezvu a nezachycují informace o předchozích fázích zpracování informací. Vizuální evokované potenciály odezvy (ERP) budou shromažďovány, zatímco subjekty provádějí úkoly AX-CPT, což umožňuje posouzení časné senzorické registrace podnětů (N1) a časového průběhu následné kognitivní analýzy (P3) (Bates et al, 2000). Tato metodika usnadní posouzení fáze zpracování informací, kde se projeví deficity schizofrenie u WM. Topografická analýza posoudí, zda pacienti se schizofrenií vykazují amplitudový útlum v místech pokožky hlavy korelující s prefrontálním kortexem při provádění úkolů WM a zda se funkce zlepšuje v průběhu intervence ziprasidonu.

Vizuální ERP budou použity z následujících důvodů. Ukázalo se, že útlum sluchu P3 se při podávání typických neuroleptik v longitudinálním provedení nemění (Pfefferbaum et al., 1989). Visual P3 však může poskytnout citlivější měřítko pro detekci změn v závažnosti onemocnění, protože se předpokládá, že souvisí spíše s klinickým stavem (Duncan, 1988). Navrhovaná studie by mohla odhalit zlepšené fungování, které bylo ve studiích využívajících sluchové ERP nezjištěno. Navrhovaná studie by byla první, která by hodnotila longitudinální účinky léčby ziprasidonem na fungování WM pomocí parametricky změněných úloh WM při současném získávání vizuálních ERP.

Neurokognitivní baterie bude využívat úkoly WM, výkonné funkce, paměť, motorické funkce a verbální plynulost. Toto paradigma poskytuje prostředek pro hodnocení účinků léčby ziprasidonem na zlepšení kognitivních funkcí napříč mnoha doménami u pacientů se schizofrenií.

PET zobrazení pomocí [uhlík-11 (11C)]-raclopridu poskytuje in vivo měření obsazenosti dopaminového D2 receptoru během léčby ziprasidonem a bude použito k posouzení vztahu mezi obsazením D2 ziprasidonem a měřením WM a kognice. Předpokládá se, že mírná obsazenost D2 je spojena s klinickým zlepšením a míra obsazenosti bude korelovat s výkonem WM. Studie [11C]-raclopridu budou provedeny na podskupině 30 pacientů po dvanácti týdnech léčby ziprazidonem. Protože studie [11C]-raclopridu D2 receptoru konzistentně prokázaly srovnatelné úrovně vazby u kontrol a neléčených pacientů se schizofrenií (např. Farde et al.1990), léčení pacienti mohou být porovnáni s neléčenými kontrolami. Tento přístup používáme, protože nemusí být možné skenovat pacienty v neléčeném stavu. Je extrémně obtížné odůvodnit dvou až čtyřtýdenní období bez léku, které by bylo zapotřebí k posouzení výchozí dostupnosti receptoru D2.

PET studie budou prováděny v PET centru ve Fakultní nemocnici North Shore. V den PET skenu bude zavedena intravenózní linka do antekubitální žíly pro podání radioindikátoru a pro stanovení hladiny léčiva v plazmě v době skenování. Subjekt bude umístěn do skeneru General Electric (GE) Advance. Získá se patnáctiminutový sken přenosu. Poté bude injikováno 15 milicurie (mCi) [11C]-raclopridu. Skenování začne ihned po injekci radioindikátoru a bude trvat 60 minut.

Radioindikátor: [11C]-racloprid je relativně selektivní radioindikátor pro dopaminový (D2/D3) receptor a je běžně používaným radioaktivním indikátorem u normálních kontrolních a psychiatrických pacientů (např. Smith a kol., 1995, Volkow a kol., 1994, Farde a kol., 1990).

Bude provedeno vyšetření magnetickou rezonancí (MR), aby se vyloučila strukturální mozková patologie, pro registraci obrazu pomocí PET skenu a korekci účinků mozkové atrofie. MR skeny budou prováděny skenerem GE Signa 1.5 Tesla.