齐拉西酮的神经认知效应：与工作记忆和多巴胺阻断的关系

典型的精神安定药（即氟哌啶醇、氯丙嗪）可有效改善精神分裂症的阳性精神病症状，但在治疗阴性症状方面效果较差，而且支持它们减轻精神分裂症中观察到的认知功能障碍的能力的证据有限（Meltzer 等人）等人，1999 年）。 典型抗精神病药实现其作用的主要机制是通过多巴胺 (DA) 阻断，但最近的数据表明，尽管临床治疗有效，但 DA 阻断可能与认知改善减弱有关。 例如，在最近的分子遗传学研究中，我们已经表明，具有更高 DA 可用性的受试者在执行功能任务中表现出更好的认知表现（Malhotra 等人，出版中）。 因此，DA 阻断可能会干扰与抗精神病药物治疗相关的潜在认知改善。

与典型药物相比，非典型抗精神病药具有更高的 5-羟色胺-2 (5-HT2) 与 D2 受体结合率，因此在治疗认知障碍方面可能更有效。不幸的是，关于新药物认知特性的数据有限非典型药物，齐拉西酮。 除了具有高 5-HT2 与 D2 受体结合率外，与其他非典型药物一样，齐拉西酮还具有较弱的抗胆碱能作用和毒蕈碱 (M1)、组胺能 (H1) 和 α1 肾上腺素能受体的最小活性 (Casey, 2001)，这也可能有益地影响认知表现 (Byerly et al., 2001)。 因此，齐拉西酮可能具有改善精神分裂症患者认知能力的独特能力。

来自神经心理学（Gold、Carpenter、Randolph、Goldberg 和 Weinberger，1997 年）、脑成像（Buchsbaum 等人，1992 年）和电生理学（Shelley 等人，1996 年）的证据都表明工作记忆 (WM) 功能受损精神分裂症。 因此，包含 WM 的神经基质、通过该系统的信息流的时间过程，以及重要的齐拉西酮干预是否有助于功能正常化，都是精神分裂症研究中的关键问题。 在本研究中，我们建议整合：

1. 一种新颖的认知电生理评估，专门用于检测 WM 缺陷变得明显的信息处理阶段的细微差异。
2. 评估 WM 和其他认知领域的最先进的计算机化神经心理学电池。
3. 多巴胺 D2 受体占用的正电子发射断层扫描 (PET)。

这些方法将提供一种方法来具体描述齐拉西酮对精神分裂症患者的认知表现和多巴胺阻断的影响。 要测试的主要假设是 1) 齐拉西酮治疗将与 WM 的改善相关，以及 2) WM 表现将与齐拉西酮治疗患者的 D2 入住率相关。

数据将在开放标签、随机临床试验的背景下收集，该试验比较齐拉西酮与非典型药物奥氮平和利培酮的疗效。 该试验将比较齐拉西酮与利培酮或奥氮平对阳性和阴性精神病症状、情绪和副作用的影响，并提供有关这些药物对信息处理、工作记忆和多巴胺 D2 受体占用的影响的第一份综合数据. 这些试点数据将使我们能够检验以下假设：1) 齐拉西酮与信息处理和工作记忆的改善有关。 2) 齐拉西酮与精神病症状和情绪的改善有关。 3) 齐拉西酮相关的认知和行为症状改善至少与奥氮平或利培酮治疗相关的改善一样显着。 最后，我们将使用 PET 检查这些药物的相对 D2 占用率

受试者将随机接受齐拉西酮、奥氮平或利培酮的药物治疗，这样 30 名受试者将接受齐拉西酮治疗，30 名受试者将接受利培酮或奥氮平治疗。 进入利培酮研究或在过去 6 个月内有利培酮治疗史的患者将被随机分配至齐拉西酮或奥氮平。 接受奥氮平治疗或在过去 6 个月内有奥氮平治疗史的患者将被随机分配至齐拉西酮或利培酮组。 使用其他药物且没有奥氮平、利培酮或齐拉西酮治疗史的患者将被随机分配至三种药物中的任何一种。 在过去的任何时间接受过齐拉西酮治疗的患者将被排除在外。 最后一组将包括 30 名接受齐拉西酮的受试者，以及 30 名接受利培酮或奥氮平的受试者，具体取决于他们的治疗史。 齐拉西酮的目标剂量为 160 mg/d，该剂量在药物治疗开始后两周内达到。 奥氮平的目标剂量为 20 mg/d，该剂量在药物治疗开始后两周内达到。 利培酮的目标剂量为 4 毫克/天，该剂量在药物治疗开始后两周内达到。 在试验的剩余时间内，剂量将固定在目标剂量。 如果可行，不能耐受目标剂量的患者将继续参与研究，并维持较低的剂量。 锥体外系副作用（如果有）将根据需要用苯托品治疗。 不允许合并用药。

在基线后的 3 个月内开始治疗后，每月将对患者进行重新评估。 受试者将在每次就诊时接受信息处理评估、神经认知电池、行为和副作用评级以及药物剂量和治疗依从性信息的重新评估。 此外，受试者将被要求在第三个月的访问中参与多巴胺 D2 占用的 PET 研究。 训练有素的评级员对患者的药物状况视而不见，将进行行为和副作用评级。

认知电生理学评估将采用参数化设计的 A-X 连续性能测试 (AX-CPT) 任务，难度不断增加，经证明可以引发 WM 功能的传统行为测量，例如反应时间 (RT) 和准确性（Bates 等人，2000 年）。 该范例提供了一种评估齐拉西酮治疗缓解精神分裂症患者认知功能障碍疗效的方法。 然而，准确性和 RT 仅索引最终的运动反应，并没有捕获有关信息处理前期阶段的信息。 视觉诱发反应电位 (ERP) 将在受试者执行 AX-CPT 任务时收集，以评估刺激的早期感觉记录 (N1) 和后续认知分析 (P3) 的时间进程（Bates 等人，2000 年）。 这种方法将有助于评估 WM 中精神分裂症缺陷变得明显的信息处理阶段。 地形分析将评估精神分裂症患者在执行 WM 任务时是否在与前额叶皮层相关的头皮部位显示振幅衰减，以及功能是否在齐拉西酮干预过程中得到改善。

由于以下原因，将采用可视化 ERP。 已证明听觉 P3 衰减不会随着纵向设计中典型抗精神病药的施用而改变（Pfefferbaum 等人，1989）。 然而，视觉 P3 可能会提供一种更灵敏的测量方法来检测疾病严重程度的变化，因为它与临床状态的相关性更高 (Duncan, 1988)。 拟议的研究可能会揭示在使用听觉 ERP 的研究中未被发现的改进功能。 拟议的研究将是第一个使用参数改变的 WM 任务评估齐拉西酮治疗对 WM 功能的纵向影响，同时获得视觉 ERP。

神经认知电池将使用 WM、执行功能、记忆、运动功能和语言流畅性等任务。 该范例提供了一种方法来评估齐拉西酮治疗在改善精神分裂症患者多个领域的认知功能方面的效果。

使用 [carbon-11 (11C)]-raclopride 的 PET 成像提供了齐拉西酮治疗期间多巴胺 D2 受体占用的体内测量，并将用于评估齐拉西酮的 D2 占用与 WM 和认知测量之间的关系。 假设中度 D2 占用与临床改善相关，占用程度将与 WM 性能相关。 [11C]-raclopride 研究将在接受齐拉齐酮治疗 12 周后的 30 名患者中进行。 As [11C]-raclopride 对 D2 受体的研究一直显示在对照组和未治疗的精神分裂症患者（例如 Farde et al.1990)，治疗的患者可以与未治疗的对照进行比较。 我们正在使用这种方法，因为扫描处于未用药状态的患者可能不可行。 很难证明评估基线 D2 受体可用性所需的两到四个星期的无药期是合理的。

PET 研究将在北岸大学医院的 PET 中心进行。 在 PET 扫描当天，将在肘前静脉中放置一条静脉线，用于放射示踪剂给药，并在扫描时绘制血浆药物水平。 受试者将被放置在通用电气 (GE) Advance 扫描仪中。 将获得十五分钟的传输扫描。 然后，将注射 15 毫居里 (mCi) 的 [11C]-raclopride。 扫描将在放射性示踪剂注射后立即开始，持续 60 分钟。

放射性示踪剂：[11C]-raclopride 是一种对多巴胺 (D2/D3) 受体具有相对选择性的放射性示踪剂，是正常对照和精神病患者（例如精神疾病患者）中常用的放射性示踪剂。 Smith 等人，1995 年；Volkow 等人，1994 年；Farde 等人，1990 年）。

将进行磁共振 (MR) 扫描以排除结构性脑病理，用于与 PET 扫描进行图像配准并校正脑萎缩的影响。 MR 扫描将使用 GE Signa 1.5 Tesla 扫描仪进行。