Effetti neurocognitivi dello ziprasidone: relazione con la memoria di lavoro e il blocco della dopamina

I tipici neurolettici (cioè aloperidolo, clorpromazina) sono efficaci nel migliorare i sintomi psicotici positivi della schizofrenia, ma sono meno efficaci nel trattamento dei sintomi negativi, e ci sono prove limitate a sostegno della loro capacità di attenuare la disfunzione cognitiva osservata nella schizofrenia (Meltzer et al. al.1999). Il meccanismo principale attraverso il quale i neurolettici tipici ottengono il loro effetto è attraverso il blocco della dopamina (DA), ma dati recenti suggeriscono che il blocco della DA può essere associato a un miglioramento cognitivo diminuito nonostante un trattamento clinico efficace. Ad esempio, in un recente studio di genetica molecolare abbiamo dimostrato che i soggetti con maggiore disponibilità di DA mostrano migliori prestazioni cognitive su un compito di funzionamento esecutivo (Malhotra et al. in corso di stampa). Pertanto, il blocco DA può interferire con potenziali miglioramenti cognitivi associati al trattamento con farmaci antipsicotici.

Gli antipsicotici atipici hanno un rapporto di legame tra 5-idrossitriptamina-2 (5-HT2) e recettore D2 più elevato rispetto agli agenti tipici, e quindi possono essere più efficaci nel trattamento dei disturbi cognitivi. Sfortunatamente, ci sono dati limitati sulle proprietà cognitive del nuovo agente atipico, ziprasidone. Oltre ad avere un elevato rapporto di legame tra recettore 5-HT2 e D2, come gli altri atipici, lo ziprasidone ha anche deboli effetti anticolinergici e minima attività sui recettori muscarinici (M1), istaminergici (H1) e alfa1-adrenergici (Casey, 2001) che può anche influenzare positivamente le prestazioni cognitive (Byerly et al., 2001). Pertanto, ziprasidone può avere una capacità unica di migliorare le prestazioni cognitive dei pazienti con schizofrenia.

Le prove della neuropsicologia (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg e Weinberger, 1997), dell'imaging cerebrale (Buchsbaum et al., 1992) e dell'elettrofisiologia (Shelley et al., 1996) convergono tutte nell'implicare la compromissione della funzione della memoria di lavoro (WM) nella schizofrenia. Pertanto, i substrati neurali che sussumono la WM, il corso temporale del flusso di informazioni attraverso questo sistema e, soprattutto, se l'intervento di ziprasidone può aiutare nella normalizzazione della funzione, sono questioni critiche nella ricerca sulla schizofrenia. Nel presente studio si propone di integrare:

1. Una nuova valutazione elettrofisiologica cognitiva specificamente progettata per rilevare sottili differenze nelle fasi dell'elaborazione delle informazioni in cui i deficit di WM si manifestano.
2. Una batteria neuropsicologica computerizzata all'avanguardia che valuta la WM e altri domini cognitivi.
3. Tomografia ad emissione di positroni (PET) dell'occupazione del recettore D2 della dopamina.

Questi metodi forniranno un mezzo per caratterizzare in modo specifico gli effetti dello ziprasidone sulle prestazioni cognitive e sul blocco della dopamina nei pazienti con schizofrenia. Le ipotesi primarie da testare sono 1) che il trattamento con ziprasidone sarà associato a miglioramenti nella WM e, 2) le prestazioni della WM saranno associate all'occupazione D2 nei pazienti trattati con ziprasidone.

I dati saranno raccolti nel contesto di uno studio clinico randomizzato in aperto che confronta l'efficacia di ziprasidone con gli agenti atipici, olanzapina e risperidone. Questo studio confronterà gli effetti di ziprasidone con risperidone o olanzapina su sintomi psicotici positivi e negativi, umore ed effetti collaterali, oltre a fornire i primi dati completi sugli effetti di questi farmaci sull'elaborazione delle informazioni, sulla memoria di lavoro e sull'occupazione dei recettori D2 della dopamina. . Questi dati pilota ci permetteranno di testare le ipotesi che 1) ziprasidone sarà associato a miglioramenti nell'elaborazione delle informazioni e nella memoria di lavoro. 2) ziprasidone sarà associato a miglioramenti dei sintomi psicotici e dell'umore. 3) i miglioramenti associati a ziprasidone nei sintomi cognitivi e comportamentali saranno almeno altrettanto significativi di quelli associati al trattamento con olanzapina o risperidone. Infine, esamineremo le relative occupazioni D2 di questi farmaci utilizzando la PET

I soggetti saranno randomizzati al trattamento farmacologico con ziprasidone, olanzapina o risperidone, in modo tale che 30 soggetti riceveranno ziprasidone e 30 riceveranno risperidone o olanzapina. I pazienti che entrano nello studio con risperidone o con una storia di trattamento con risperidone negli ultimi 6 mesi saranno randomizzati a ziprasidone o olanzapina. I pazienti che iniziano il trattamento con olanzapina o con una storia di trattamento con olanzapina negli ultimi 6 mesi saranno randomizzati a ziprasidone o risperidone. I pazienti che assumono altri farmaci, senza storia di trattamento con olanzapina, risperidone o ziprasidone, saranno randomizzati a uno qualsiasi dei tre farmaci. Saranno esclusi i pazienti trattati con ziprasidone, in qualsiasi momento nel passato. I gruppi finali saranno composti da 30 soggetti trattati con ziprasidone e 30 soggetti trattati con risperidone o olanzapina a seconda della loro storia di trattamento. La dose target per ziprasidone sarà di 160 mg/die con questo dosaggio raggiunto entro due settimane dall'inizio del trattamento farmacologico. La dose target per olanzapina sarà di 20 mg/die con questo dosaggio raggiunto entro due settimane dall'inizio del trattamento farmacologico. La dose target per risperidone sarà di 4 mg/die con questo dosaggio raggiunto entro due settimane dall'inizio del trattamento farmacologico. Il dosaggio sarà fissato alla dose target per il resto della sperimentazione. I pazienti che non possono tollerare la dose target continueranno nello studio, se fattibile, e mantenuti a una dose inferiore. Eventuali effetti collaterali extrapiramidali saranno trattati con benztropina secondo necessità. Non saranno consentiti farmaci concomitanti.

I pazienti saranno rivalutati ogni mese dopo l'inizio del trattamento per i 3 mesi successivi al basale. I soggetti saranno rivalutati con la valutazione dell'elaborazione delle informazioni, la batteria neurocognitiva, le valutazioni comportamentali e degli effetti collaterali e le informazioni sul dosaggio del farmaco e sulla conformità al trattamento ad ogni visita. Inoltre, ai soggetti verrà chiesto di partecipare a uno studio PET sull'occupazione della dopamina D2 alla visita del terzo mese. I valutatori addestrati, ciechi rispetto alle condizioni del farmaco del paziente, condurranno valutazioni comportamentali e degli effetti collaterali.

La valutazione elettrofisiologica cognitiva impiegherà un compito AX Continuous Performance Test (AX-CPT) progettato in modo parametrico con livelli crescenti di difficoltà dimostrati per suscitare misure comportamentali tradizionali della funzione WM come il tempo di reazione (RT) e l'accuratezza (Bates et al, 2000). Questo paradigma fornisce un mezzo per valutare l'efficacia del trattamento con ziprasidone nella remissione della disfunzione cognitiva nei pazienti con schizofrenia. Tuttavia, l'accuratezza e la RT indicizzano solo la risposta motoria finale e non catturano informazioni sulle fasi antecedenti dell'elaborazione delle informazioni. I potenziali di risposta evocati visivi (ERP) saranno raccolti mentre i soggetti eseguono i compiti AX-CPT consentendo la valutazione della registrazione sensoriale precoce degli stimoli (N1) e il corso temporale della successiva analisi cognitiva (P3) (Bates et al, 2000). Questa metodologia faciliterà la valutazione dello stadio dell'elaborazione delle informazioni in cui si manifestano i deficit schizofrenici nella WM. L'analisi topografica valuterà se i pazienti con schizofrenia mostrano un'attenuazione dell'ampiezza sui siti del cuoio capelluto correlati alla corteccia prefrontale durante l'esecuzione dei compiti WM e se il funzionamento migliora nel corso dell'intervento con ziprasidone.

Visual ERP sarà impiegato per i seguenti motivi. È stato dimostrato che l'attenuazione uditiva di P3 non cambia con la somministrazione di neurolettici tipici nei disegni longitudinali (Pfefferbaum et al., 1989). Visual P3, tuttavia, può fornire una misura più sensibile per rilevare i cambiamenti nella gravità della malattia in quanto è più correlata allo stato clinico (Duncan, 1988). Lo studio proposto potrebbe eventualmente rivelare un miglioramento del funzionamento che non è stato rilevato negli studi che impiegano ERP uditivi. Lo studio proposto sarebbe il primo a valutare gli effetti longitudinali del trattamento con ziprasidone sul funzionamento della WM utilizzando compiti di WM modificati in modo parametrico ottenendo contemporaneamente ERP visivi.

La batteria neurocognitiva impiegherà compiti di WM, funzionamento esecutivo, memoria, funzione motoria e fluidità verbale. Questo paradigma fornisce un mezzo per valutare gli effetti del trattamento con ziprasidone nel migliorare la funzione cognitiva in più domini nei pazienti con schizofrenia.

L'imaging PET con [carbon-11 (11C)]-raclopride fornisce una misura in vivo dell'occupazione del recettore D2 della dopamina durante il trattamento con ziprasidone e sarà utilizzata per valutare la relazione tra l'occupazione D2 di ziprasidone e le misure di WM e cognizione. Si ipotizza che un'occupazione moderata di D2 sia associata a un miglioramento clinico e che il grado di occupazione sarà correlato con le prestazioni della WM. Gli studi [11C]-raclopride saranno eseguiti in un sottogruppo di 30 pazienti dopo dodici settimane di trattamento con ziprazidone. Poiché gli studi di [11C]-raclopride del recettore D2 hanno costantemente mostrato livelli comparabili di legame nei controlli e nei pazienti non trattati con schizofrenia (ad es. Farde et al.1990), i pazienti trattati possono essere confrontati con i controlli non trattati. Stiamo utilizzando questo approccio perché potrebbe non essere possibile eseguire la scansione dei pazienti nello stato non medicato. È estremamente difficile giustificare un periodo senza farmaci da due a quattro settimane che sarebbe necessario per valutare la disponibilità basale del recettore D2.

Gli studi PET saranno eseguiti presso il Centro PET presso il North Shore University Hospital. Il giorno della scansione PET verrà inserita una linea endovenosa in una vena antecubitale per la somministrazione del radiotracciante e per prelevare un livello plasmatico di farmaco al momento della scansione. Il soggetto sarà posizionato nello scanner General Electric (GE) Advance. Si otterrà una scansione di trasmissione di quindici minuti. Quindi, verranno iniettati 15 millicurie (mCi) di [11C]-raclopride. La scansione inizierà immediatamente dopo l'iniezione del radiotracciante e durerà 60 minuti.

Radiotracciante: [11C]-raclopride è un radiotracciante relativamente selettivo per il recettore della dopamina (D2/D3) ed è un radiotracciante comunemente usato nei controlli normali e nei pazienti psichiatrici (ad es. Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990).

Verrà eseguita una scansione di risonanza magnetica (RM) per escludere la patologia cerebrale strutturale, per la registrazione dell'immagine con la scansione PET e la correzione per gli effetti dell'atrofia cerebrale. Le scansioni RM verranno eseguite con uno scanner GE Signa 1.5 Tesla.